《Quality of Life Research》：Analysis of quality-adjusted survival time without symptoms or toxicity for pembrolizumab plus chemotherapy as treatment for previously untreated participants with advanced or metastatic esophageal cancer
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本研究针对晚期食管癌一线治疗生存获益有限的问题，通过Q-TWiST方法评估了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的获益风险比。结果显示联合方案可带来2.23个月的质量调整生存时间延长，相对增益达17.86%，在所有预设亚组中均呈现明确临床意义，为免疫联合疗法在食管癌领域的应用提供了患者报告结局的重要证据。
食管癌是全球癌症相关死亡的第六大原因，五年相对生存率仅为25%左右。数十年来，未经治疗的局部晚期或转移性食管癌的标准治疗方案是化疗联合氟尿嘧啶类和铂类药物，但患者的总生存期仍然不容乐观。寻找能够延长晚期食管癌患者生存期的有效治疗方案成为当务之急。KEYNOTE-590试验是首个随机III期临床试验，证明了在既往未经治疗的晚期食管癌和Siewert 1型胃食管结合部腺癌患者中，使用程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗联合化疗，相比单纯化疗，能够带来具有临床意义和统计学显著性的总生存期和无进展生存期改善，且安全性可控，健康相关生活质量在两组间相当。
随着监管机构日益重视治疗方案对患者生活质量的影响，质量调整无症状或毒性生存时间（Quality-Adjusted Time Without Symptoms of Disease Progression or Toxicity of Treatment, Q-TWiST）分析方法应运而生。该方法将生存时间、毒性和生活质量整合为单一指标，类似于净健康获益评估，以其相对简单和临床相关性强的特点，能够更好地为临床医生和患者共同决策提供依据。本研究基于KEYNOTE-590试验数据，首次采用Q-TWiST方法评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期食管癌不同组织学类型患者中的获益风险特征。
研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法：研究数据来源于KEYNOTE-590试验（截止日期2020年7月2日），这是一项随机、安慰剂对照的全球III期试验，纳入既往未经治疗的局部晚期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）或Siewert 1型胃食管结合部腺癌患者。研究采用Q-TWiST分析方法，将患者生存时间划分为三个健康状态：疾病进展前伴有≥3级不良事件的时间（TOX）、无≥3级不良事件的疾病进展前时间（TWiST）以及从疾病进展到死亡或数据截止日的时间（REL）。通过欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）美国映射算法估算各健康状态的效用值，计算质量调整生存时间。同时进行了包括改变TOX定义、使用标准化效用值和阈值分析在内的敏感性分析，以评估结果的稳健性。
参与者
KEYNOTE-590试验共纳入749名参与者，其中373名随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组，376名分配至单纯化疗组。两组患者的基线特征平衡，EQ-5D-5L问卷的完成率和依从率较高。
TOX、TWiST和REL状态的持续时间
通过分别绘制两组患者的OS、PFS和TOX的Kaplan-Meier曲线，展示了四个研究人群中三种Q-TWiST健康状态的时间分布。在30个月时，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗组在所有随机参与者中的TOX状态和TWiST状态的平均持续时间更长，而REL状态的平均持续时间更短。在PD-L1 CPS≥10肿瘤患者和ESCC患者中也观察到类似趋势。值得注意的是，在ESCC且PD-L1 CPS≥10的患者亚组中，联合治疗组所有三种健康状态的平均持续时间均长于单纯化疗组。
Q-TWiST
应用基于美国人群的各健康状态效用权重后，分析显示在所有随机参与者中，帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗的Q-TWiST差异为2.23个月，相对增益为17.86%。在各亚组中也观察到类似的趋势（PD-L1 CPS≥10肿瘤：3.37个月，相对增益27.79%；ESCC：2.29个月，相对增益18.12%；ESCC且PD-L1 CPS≥10：3.87个月，相对增益33.47%），均显示出明确的临床重要性。
敏感性分析
对于所有随机参与者和三个亚组，从第9个月开始，帕博利珠单抗联合化疗组相比单纯化疗组均显示出正向的平均Q-TWiST差异和相对增益，且获益随着随访时间的延长而增加。在使用标准化效用权重（TOX和REL为0.5，TWiST为1.0）的分析中，Q-TWiST的获益趋势保持一致，尽管数值上略低于使用美国效用权重的结果。阈值分析表明，当TOX和REL的效用值同时在0.00到1.00之间变化时，Q-TWiST的差异和相对增益也随之变化，但联合治疗的优势在各种效用值假设下均持续存在。当将TOX状态的定义改为不考虑级别的任何不良事件时，Q-TWiST的差异有所变化，但在大多数人群中联合治疗仍显示获益。
讨论
KEYNOTE-590试验已证实帕博利珠单抗联合化疗可改善OS和PFS，但同时也增加了毒性。因此，在评估治疗方案时，需综合考量临床疗效、毒性和HRQoL。本Q-TWiST分析主要关注临床意义而非统计学意义。分析结果表明，在所有评估的亚组中，联合治疗组相比单纯化疗组在质量调整生存时间上均获得了具有临床意义且显著的延长。这种获益主要源于更长的PFS持续时间。30个月时观察到的Q-TWiST数值优势支持了KEYNOTE-590试验中观察到的OS和PFS数据，也与HRQoL分析中联合治疗未对生活质量产生负面影响的观察结果一致。
本分析中所有随机参与者的相对Q-TWiST增益为17.86%，超过了文献中设定的15%的“明确临床重要”阈值。在PD-L1 CPS≥10肿瘤患者和ESCC且PD-L1 CPS≥10患者中，相对增益更为显著，这可能是观察到的PFS获益延长所致。敏感性分析显示，质量调整生存时间的相对增益随着随访时间的延长而增加，表明PFS获益持续显现。使用标准化效用值得到的相对增益低于使用美国效用值的结果，提示TOX和REL状态的综合影响超过了TWiST状态的影响。效用阈值分析显示，TOX状态的效用值对相对Q-TWiST增益的影响大于REL状态，这与TOX状态受限时间差异较大相一致。
本研究的局限性包括TOX状态仅纳入3-5级不良事件，忽略了1-2级不良事件对生活质量的影响，尽管已通过敏感性分析进行了部分探讨。此外，疾病进展后的毒性未纳入分析。缺失的EQ-5D-5L数据和较短的随访时间可能给数据解读带来潜在偏倚。免疫治疗常与长期生存和延迟治疗效应相关，因此，在短期随访下使用传统Q-TWiST方法可能导致对免疫治疗质量调整生存时间的低估。需要进行更长时间的随访分析以减少不确定性。
结论
本Q-TWiST分析结果表明，在未经治疗的局部晚期或转移性食管癌患者中，使用帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗，在质量调整生存方面带来了具有临床意义且显著的改善。质量调整生存时间的相对增益超过了文献中定义的“临床重要”或“明确临床重要”阈值。敏感性分析表明，在不同随访期、效用值和TOX状态定义下，结果均相似。本研究结果从患者视角提供了证据，强化了帕博利珠单抗联合化疗用于目标人群的获益风险特征。考虑到免疫治疗常伴随的延迟效应，未来进行更长时间的随访研究对于验证当前发现至关重要。
