《Sleep and Breathing》：The fatigue spectrum in a community-based long haul COVID cohort
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本研究针对长程COVID患者中普遍存在的疲劳症状，基于CDC 2015年肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）标准进行表型分析。通过对277名社区患者的前瞻性评估，发现21.9%的疲劳患者符合ME/CFS标准，而脑雾（51.9%）表现出独立于疲劳严重程度的分布特征。研究首次揭示了焦虑障碍（p<0.02）和既往精神疾病史（p<0.01）与ME/CFS表型的特异性关联，为长程COVID的异质性提供了重要循证依据。
在新冠肺炎大流行的余波中，医学界面临着一个新的挑战——长程COVID（Long COVID）。相当比例的患者在急性感染恢复后，持续受到多种症状的困扰，其中疲劳是最突出和普遍的表现之一。据统计，约10%的COVID-19康复者在感染三个月后仍经历中度至重度疲劳，这种疲劳与急性感染的严重程度或年龄没有明确相关性。面对这一新兴的医疗难题，临床医生既缺乏处理疲劳症状的经验，也对这一症状的病理生理机制了解有限。
为应对这一挑战，美国俄亥俄州东北部的一家医疗系统于2021年9月建立了长程COVID门诊，旨在为初级保健医生提供一个专业的转诊中心。该门诊有三个主要目标：标准化收集患者的主诉、提供基础评估和专科转诊指南、并进行随访管理。在门诊成立前，一个跨学科团队基于2010年加拿大严重急性呼吸综合征（SARS）爆发后残留症状的处理经验，设计了一套临床评估模板和问卷。
这项发表在《Sleep and Breathing》的研究，重点分析了该门诊在2021年9月至2022年4月期间接诊的277名患者的数据，特别关注了疲劳症状的表现特征。研究人员采用美国疾病控制与预防中心（CDC）2015年制定的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）标准作为评估框架，对患者的疲劳表现进行了系统分类。
研究方法概述
研究采用前瞻性队列设计，纳入277名完成全部问卷调查的长程COVID患者。通过标准化问卷评估疲劳严重程度（FSS）、抑郁（PHQ9）、焦虑（GAD-7）、体力功能（ECOG）和认知功能（MOCA）。ME/CFS的诊断严格遵循CDC 2015标准，要求满足三个核心症状（持续性疲劳、运动后不适、睡眠不解乏）以及至少一个次要标准（记忆/注意力障碍或直立不耐受）。数据分析采用逻辑回归和有序回归，调整了年龄、性别、种族、BMI和住院史等混杂因素。
研究结果
队列特征与疲劳分类
在277名完整数据患者中，209人（75%）以疲劳为主要或共同主诉。根据ME/CFS标准，患者被分为三组：符合ME/CFS标准（16.5%）、有疲劳但不满足ME/CFS标准（59.2%）、以及无主要疲劳主诉（24.3%）。在疲劳患者中，21.9%符合ME/CFS标准。
症状分布特征
如图2所示，疲劳症状在非疲劳主诉患者中也有存在，但在ME/CFS组最为严重。睡眠问题和直立不耐受表现出相似趋势。记忆障碍是唯一在三组间呈现阶梯式变化的症状，在ME/CFS组中报告率最低。脑雾症状在51.9%的患者中存在，且在三个疲劳类别中分布相似。
问卷评估结果
FSS平均得分较高，67%的患者得分>4.5，29%>6，表明中度至重度疲劳水平。抑郁量表（PHQ9）平均得分12.34，63%的患者>10分，处于中度及以上抑郁范围。焦虑量表（GAD-7）得分也较高，29%的患者处于中度至重度范围。体力功能（ECOG）评估显示33%患者活动受限，但无人卧床。
既往疾病史分析
如图3所示，既往精神疾病管理史（48%）、广泛性焦虑障碍（GAD）和重度抑郁障碍（MDD）在疲劳组中更为常见。而既往睡眠障碍史，特别是睡眠呼吸暂停（23%），与疲劳表现的关联在调整协变量后不再显著。2型糖尿病史（13%）在疲劳组中过度代表。
脑雾的独立特征
脑雾报告与疲劳严重程度或分类没有特异性关联，但与头痛（p=0.017）和皮疹（p=0.003）相关。如图5的雷达图所示，六名代表性患者的FSS评分模式显示，脑雾报告与特定疲劳维度无关。
睡眠监测结果
85名完成家庭睡眠监测的患者中，各疲劳组间的呼吸暂停低通气指数（AHI）和血氧饱和度<89%的时间比例无显著差异，表明客观睡眠呼吸参数与疲劳表型无关。
研究结论与意义
本研究首次在社区长程COVID队列中系统应用ME/CFS标准进行疲劳表型分析，揭示了疲劳表现的连续谱特征。研究表明，长程COVID相关的疲劳并非单一疾病实体，而是一个包含不同表型的谱系，其中ME/CFS样表现仅占一小部分（21.9%）。
研究的重要发现包括：脑雾作为长程COVID的突出症状，表现出独立于疲劳严重程度和表型的分布特征，提示其可能存在不同的病理生理机制；焦虑障碍和既往精神疾病史与ME/CFS表型特异性相关，而抑郁本身未见类似关联；客观睡眠呼吸参数与疲劳表型无关，挑战了将长程COVID疲劳简单归因于睡眠障碍的观点。
这些发现对临床实践和研究具有重要意义。首先，强调了在长程COVID管理中需要针对不同疲劳表型采取个体化策略。其次，脑雾的独立性提示需要专门针对认知症状的评估和干预措施。最后，研究为未来针对长程COVID疲劳的临床试验提供了重要的表型分层依据，避免因人群异质性导致的结果混淆。
研究的局限性包括单中心设计、样本量相对较小以及疫苗接种状态信息不全。然而，通过标准化数据收集和严格应用ME/CFS标准，这项"精品式"研究为理解长程COVID的异质性提供了有价值的基础，为后续纵向研究和干预试验的设计指明了方向。
