《Natural Products and Bioprospecting》：Dietary ellagic acid inhibiting gastrointestinal pathogens by modulation of microbiome-metabolite-immune axis
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本研究针对抗生素滥用导致的肠道菌群失调及万古霉素耐药肠球菌(VRE)感染问题，探讨了膳食鞣花酸通过调节肠道微生物组-短链脂肪酸(SCFAs)-免疫轴的作用机制。研究发现鞣花酸虽无直接抗菌活性，但能显著促进益生菌增殖，增加微生物多样性，通过激活Gpr41/Gpr43受体抑制NF-κB信号通路，有效缓解VRE肠道定植。该研究为抗生素相关性肠道疾病的防治提供了新策略，发表于《Natural Products and Bioprospecting》。
在抗生素广泛使用的今天，一个令人担忧的现象日益凸显：原本用于治疗感染的抗生素，在消灭致病菌的同时，也会无差别地攻击人体内有益的肠道微生物，导致肠道菌群失衡。这种"误伤"创造了真空地带，让耐药菌有机可乘，其中万古霉素耐药肠球菌(VRE)就是典型的"机会主义者"。一旦VRE在肠道内占据优势，可能引发败血症、尿路感染等严重并发症，成为临床治疗的难题。
更令人头痛的是，传统抗生素治疗往往陷入恶性循环：使用抗生素导致菌群失调，菌群失调又为VRE等耐药菌提供温床，迫使使用更多抗生素。面对这一困境，科学家开始将目光转向天然产物，希望找到既能对抗病原体又不破坏菌群平衡的解决方案。正是在这样的背景下，来自云南大学的研究团队在《Natural Products and Bioprospecting》上发表了一项创新性研究，揭示了膳食中常见的鞣花酸如何通过巧妙调节肠道微环境来抑制VRE感染。
研究人员采用了一种多技术融合的研究策略。他们首先建立了小鼠VRE感染模型，通过抗生素预处理模拟临床常见的肠道菌群失调状态。随后，运用16S rRNA测序技术全面分析肠道微生物组成变化，采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术精确测定短链脂肪酸含量，并通过实时定量PCR(RT-qPCR)检测关键基因表达水平，系统阐明了鞣花酸的作用机制。
鞣花酸抑制VRE在体内定植
研究人员建立了严谨的动物实验模型，通过给小鼠饮用含万古霉素(VAN)和氨苄西林(AMP)的水诱导肠道菌群失调，然后接种VRE建立感染模型。结果显示，鞣花酸治疗组小鼠的体重恢复速度明显快于感染组。更重要的是，鞣花酸以剂量依赖方式显著降低了胃肠道中VRE的载量。在20 mg/kg剂量下，鞣花酸治疗3天使粪便中VRE载量降低2.64 Log10CFU/mL，效果显著优于抗生素治疗组。在回肠和盲肠组织中也观察到类似趋势，表明鞣花酸能有效抑制VRE在整个胃肠道的定植。
鞣花酸对小鼠肠道微生物组的影响
通过高通量测序分析，研究人员发现抗生素处理导致小鼠肠道微生物多样性急剧下降，感染组仅检测到46个独特的扩增子序列变异(ASVs)，而正常组有94个。令人惊喜的是，20 mg/kg鞣花酸治疗使ASVs增加至163个，显著提升了微生物多样性。β多样性分析显示，各组微生物群落结构存在明显差异。
在门水平上，感染组变形菌门(Proteobacteria)相对丰度上升，拟杆菌门(Bacteroidota)甚至无法检测。鞣花酸治疗逆转了这一趋势，提高了厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门的丰度，降低了变形菌门的比例。在物种水平上，鞣花酸促进了多种有益菌的增殖，包括阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)和产酸拟杆菌(Bacteroides acidifaciens)，同时抑制了无害梭菌(Clostridium innocuum)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)等机会性病原菌的生长。
鞣花酸对短链脂肪酸的影响
短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物发酵膳食纤维产生的重要代谢产物。研究发现，鞣花酸治疗显著提高了血清中乙酸、丙酸和戊酸的浓度，分别比感染组增加了29.7%、28.0%和17.9%。这些脂肪酸不仅是肠上皮细胞的重要能量来源，更是免疫调节的关键信号分子。
鞣花酸对Gpr41和Gpr43的影响
增加的短链脂肪酸激活了相应的G蛋白偶联受体(GPCRs)。鞣花酸使Gpr41和Gpr43的表达水平分别提高了3.37倍和2.47倍，同时将NF-κB p65的表达恢复至正常水平。这表明鞣花酸通过SCFAs-GPCRs轴调控NF-κB信号通路。
鞣花酸对小鼠促炎因子表达的影响
VRE感染引发了强烈的炎症反应，感染组白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达显著上调。鞣花酸治疗有效降低了这些促炎细胞因子的表达水平，缓解了肠道炎症微环境。
鞣花酸体外抗菌活性评估
值得注意的是，体外抗菌实验显示鞣花酸对VRE、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌均无直接抑制作用，其最低抑菌浓度(MIC)均大于512 μg/mL。这一结果凸显了鞣花酸通过调节宿主微环境而非直接杀伤细菌的作用特点。
研究结论与讨论部分指出，抗生素引起的微生物组失调会延长"感染窗口期"，而鞣花酸通过调控微生物组-代谢物-免疫轴，有效抑制了外来病原体的入侵和机会性病原体的过度生长。鞣花酸虽无直接抗菌活性，但能促进益生菌如约氏乳杆菌和鼠乳杆菌的生长，这些益生菌通过多种机制抑制病原菌。同时，拟杆菌属细菌可能产生类细菌素物质直接抑制病原菌。
鞣花酸通过增加有益菌丰度，促进了短链脂肪酸的产生，这些代谢产物通过激活GPR41/GPR43受体，抑制NF-κB信号通路，降低促炎因子表达，从而调节免疫反应。值得注意的是，NF-κB是控制先天性和适应性免疫应答多个基因表达的关键转录因子，鞣花酸通过在微生物组重建和后续免疫功能调节中发挥核心作用。
该研究的重大意义在于揭示了一种不同于传统抗生素的作用模式：通过调节肠道微环境而非直接杀伤细菌来对抗耐药菌感染。这为解决抗生素耐药性这一全球性难题提供了新思路，特别是为开发基于微生态调节的抗感染策略奠定了理论基础。随着抗生素耐药性问题日益严峻，这种"曲线救国"的策略可能成为未来抗感染治疗的重要方向。
