《Hormones & Cancer》：Single-cell and Mendelian analyses reveal shared mechanisms between head and neck neoplasms and aging
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本研究针对头颈部肿瘤（HNN）与衰老的分子关联机制尚不明确的问题，通过整合单细胞RNA测序与孟德尔随机化（MR）分析，发现CD4_naive T细胞下调是两者共同特征，并鉴定出FHIT基因作为潜在因果关联靶点。该研究为理解肿瘤与衰老的交叉机制提供了新视角，为联合治疗策略开发奠定基础。
随着人口老龄化进程加速，衰老相关疾病与肿瘤的相互作用日益成为生命科学领域的焦点。头颈部肿瘤（Head and Neck Neoplasm, HNN）作为常见的恶性肿瘤类型，其发生发展与免疫系统功能衰退存在密切关联，但二者共享的具体分子机制尚未明确。阐明这一交叉机制对于开发针对老年肿瘤患者的联合治疗策略具有重要意义。
为揭示HNN与衰老的共享机制，研究团队整合多组学分析技术展开系统性探索。首先利用头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者、高龄个体及健康对照者的外周血单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，通过跨组别共表达分析鉴定出共同下调的细胞亚群作为核心研究对象。进一步结合伪时间轨迹分析重构细胞分化动态，并通过细胞间通信模型解析功能互作网络。基于差异表达基因筛选结果，采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）评估基因与HNN的因果关联，再利用GWAS数据和表达数量性状基因座（eQTL）进行共定位分析验证。最终通过代谢通路富集分析揭示关键基因的生物学功能。
结果
1. 免疫细胞亚群特征分析
scRNA-seq数据显示T细胞亚群在HNN与衰老样本中均呈现显著变化，其中CD4_naive T细胞在两组中一致性下调，提示该亚群可能成为连接肿瘤与衰老的关键免疫枢纽。
2. 差异基因与因果验证
从共同下调亚群中鉴定出24个差异表达基因。MR分析初步显示CCR、LEF1、NOSIP和FHIT基因与HNN存在因果关联，但后续验证仅保留FHIT基因。共定位分析发现FHIT的GWAS信号与eQTL共享因果变异证据较弱（H4=0.01），提示其调控机制可能存在复杂性。
3. 代谢通路关联
富集分析表明FHIT等相关基因显著参与多种代谢通路，暗示代谢重编程可能是HNN与衰老交叉机制的重要环节。
本研究通过多组学整合分析，首次从单细胞分辨率揭示CD4_naive T细胞下调是HNN与衰老的共享免疫特征，并确立FHIT基因作为潜在因果关联靶点。尽管共定位证据强度有限，但该发现为理解衰老微环境促进肿瘤发生的机制提供了新方向，尤其为开发针对免疫代谢紊乱的联合治疗策略提供了理论依据。未来需进一步通过功能实验验证FHIT在肿瘤-衰老交互中的作用，并拓展至其他癌种验证其普适性。
