《Hormones & Cancer》：A novel signature of palmitoylation for predicting prognosis and therapeutic response of hepatocellular carcinoma
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本研究针对肝细胞癌(HCC)异质性高、预后预测工具不足的问题，通过系统分析TCGA、ICGC和GEO数据库的多组转录组数据，构建了由HSP90AA1、CTHRC1和PTDSS2三个关键基因组成的棕榈酰化相关基因特征(PRGsSig)。研究发现低PRGsSig评分患者对免疫治疗更敏感，并通过实验验证PTDSS2基因敲低可抑制HCC细胞增殖转移。该特征谱为HCC精准医疗提供了新的生物标志物和治疗靶点。
在肝癌研究领域，肝细胞癌(HCC)作为最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，始终保持着高度的复杂性和异质性特征。尽管近年来诊疗技术不断进步，但HCC患者的预后仍然不容乐观，五年生存率持续在较低水平徘徊。这种困境很大程度上源于肿瘤的异质性——每个患者的肿瘤在分子特征、临床表现和治疗反应方面都存在着显著差异。正是这种"千人千面"的肿瘤特性，使得开发精准的预后预测工具和有效的治疗策略成为当前肝癌研究的重要挑战。
在这一背景下，蛋白质翻译后修饰作为一种精细的调控机制，逐渐成为肿瘤研究的新焦点。其中，蛋白质棕榈酰化(palmitoylation)作为一种高度保守且关键的修饰方式，通过将棕榈酰基共价连接到半胱氨酸残基上，深刻影响着蛋白质的定位、稳定性和功能。越来越多的证据表明，这种修饰在癌症进展中扮演着重要角色，同时还在免疫应答调控中发挥作用。然而，棕榈酰化相关基因(PRGs)在HCC中的预后价值和治疗潜力仍有待系统探索。
为了解开这一科学谜题，研究团队开展了一项跨数据库的系统性研究。他们整合了来自TCGA、ICGC和GEO数据库的多个转录组队列样本，包括TCGA-LIHC、ICGC-LIRI、GSE16757、GSE54236、GSE14520、GSE45267和GSE36376等大型数据集，构建了一个全面的分析平台。通过机器学习算法的筛选，研究团队在TCGA训练队列中成功建立了一个由三个核心PRGs组成的特征谱(PRGsSig)，其中包括HSP90AA1、CTHRC1和PTDSS2这三个关键基因。
这项研究的主要技术方法包括：利用TCGA、ICGC和GEO数据库的多中心转录组数据进行分析；通过机器学习算法构建基因特征谱；采用预后分析验证特征的预测效能；评估免疫治疗反应性与特征评分的关联；分析肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤微环境(TME)的特征；通过体外实验验证关键基因的功能。
PRGsSig的构建与验证
研究团队首先在TCGA-LIHC训练队列中，通过机器学习算法筛选出三个核心棕榈酰化相关基因——HSP90AA1、CTHRC1和PTDSS2，构建了PRGsSig评分系统。随后在训练队列和多个验证队列（包括ICGC-LIRI、GSE16757等）中证实，该特征谱能够有效区分HCC患者的预后，低评分组患者表现出显著更长的生存期。
免疫治疗反应性分析
进一步的研究发现，PRGsSig评分与免疫治疗反应存在显著相关性。低PRGsSig评分的患者从免疫治疗中获益更多，这表明该特征谱可能作为预测HCC患者免疫治疗反应的潜在生物标志物。
临床特征与肿瘤微环境分析
研究还揭示了不同PRGsSig评分组患者在临床特征、肿瘤突变负荷和肿瘤微环境方面的显著差异。低评分组显示出更高的肿瘤突变负荷和更有利的免疫微环境特征，这可能是其对免疫治疗更敏感的内在机制。
关键基因的功能验证
在三个核心PRGs中，PTDSS2在HCC细胞中显著上调。通过基因敲低实验证实，抑制PTDSS2表达能够显著抑制HCC细胞的增殖和转移能力，表明该基因在HCC进展中发挥着重要的促进作用。
研究结论表明，PRGsSig作为一个稳健的预后预测工具，不仅为HCC患者的风险分层提供了新的分子标志物，还为个体化治疗策略的制定提供了重要参考。特别是该特征谱与免疫治疗反应性的关联，为改善HCC免疫治疗效果提供了新的思路。此外，PTDSS2作为潜在治疗靶点的发现，为开发新的HCC治疗方法指明了方向。这项研究深化了对棕榈酰化在HCC中作用机制的理解，为推进HCC的精准医疗奠定了重要基础。
