《Journal of Neurology》：The interplay between GBA1 status and age of onset on cognitive, motor and non-motor outcomes in Parkinson’s disease: multicenter cross-sectional study
编辑推荐：
本研究针对GBA1相关帕金森病(GBA-PD)中发病年龄对疾病表型的影响这一未解难题，通过多中心横断面设计，探讨了发病年龄是否加重GBA-PD患者的认知衰退。研究发现，在疾病早期(平均病程约7年)，认知功能主要受病程影响，而GBA1状态及发病年龄均未显著影响MoCA评分；GBA1状态独立影响非运动症状、日常生活活动障碍及抑郁症状；早发病与更严重运动并发症相关，晚发病则轴向症状更突出。该研究为GBA-PD患者的临床咨询和治疗决策提供了重要依据，尤其对深部脑刺激(DBS)等高级治疗策略的制定具有指导意义。
帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，其临床表现具有高度异质性。近年来，遗传因素在帕金森病发病机制中的作用日益受到关注，其中GBA1基因变异已被证实是最常见的遗传风险因素。携带GBA1变异的帕金森病(GBA-PD)患者通常表现出更早的发病年龄、更快的运动功能衰退以及更高的认知障碍风险。然而，在GBA-PD这一特殊群体中，发病年龄这一关键因素如何影响疾病表型，特别是是否像在散发性帕金森病患者中一样，早发病会对认知功能产生保护作用，还是反而会加重病情，这一直是临床实践中亟待解答的重要问题。
为了解决这一科学问题，来自意大利都灵大学"Rita Levi Montalcini"神经科学系、坎帕尼亚大学"Luigi Vanvitelli"高级医学与外科科学系、IRCCS Mondino基金会帕金森及运动障碍单元和博洛尼亚IRCCS神经科学研究所的研究团队开展了一项多中心横断面研究，成果发表在《Journal of Neurology》上。该研究创新性地探讨了发病年龄与GBA1状态在帕金森病临床表现中的交互作用，为GBA-PD患者的个体化治疗提供了重要证据。
研究人员采用了几项关键技术方法：首先，他们利用一种新型的基于下一代测序(NGS)的方法对GBA1基因进行完整分析，该方法通过选择性扩增整个基因的一个长PCR片段(6kb)，然后进行Nextera测序，并采用定制生物信息学流程来规避GBAP1假基因的干扰。其次，研究纳入了来自四个运动障碍中心的316例帕金森病患者(80例GBA-PD和236例非GBA-PD)，所有患者均接受了全面的临床评估，包括运动障碍学会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、帕金森病自主神经功能结局量表(SCOPA-AUT)和贝克抑郁量表(BDI-II)。此外，研究还利用帕金森病进展标志物倡议(PPMI)队列的数据进行了外部验证分析，确保了研究结果的可靠性。
GBA-PD和非GBA-PD患者
研究结果显示，在控制疾病持续时间后，GBA-PD和非GBA-PD组中，三个发病年龄组间的认知表现均无显著差异。早发性帕金森病(EOPD)患者在GBA-PD和非GBA-PD组中均表现出更严重的运动并发症。在GBA-PD患者中，EOPD患者还有更严重的自主神经症状和日常生活活动障碍趋势；而在非GBA-PD患者中，EOPD患者表现出更严重的非运动症状、更高的日常生活活动运动障碍、更严重的抑郁症状和更高的左旋多巴等效日剂量(LEDD)。相反，晚发性帕金森病(LOPD)患者在GBA-PD和非GBA-PD组中均表现出更差的轴向症状评分。
发病年龄和GBA1状态的作用
双因素方差分析检查了发病年龄、GBA1状态及其交互作用对临床结局的影响，同时控制疾病持续时间作为协变量。分析经年龄和教育程度校正的MoCA评分发现，GBA1状态和发病年龄均不影响认知，但GBA-PD患者有评分较低的非显著趋势。疾病持续时间(作为协变量使用)显著影响MoCA评分。发病年龄也影响运动并发症，EOPD更严重，轴向症状评分在LOPD中最高。GBA1状态独立影响非运动症状和日常生活活动运动障碍，所有发病年龄组的GBA-PD患者始终表现出更高评分。同样，GBA1状态显著影响抑郁症状，所有发病年龄组的GBA-PD患者抑郁症状更严重。未发现与发病年龄或GBA1状态相关的运动症状、自主神经症状和LEDD存在显著差异。
外部队列(PPMI)验证分析
在包括346例帕金森病患者的外部队列中验证了MoCA评分，其中309例为非GBA-PD(89.3%)，37例为GBA-PD(10.7%)。在PPMI队列中，发病年龄显著影响认知表现，晚发性帕金森病表现出更差的认知表现。GBA1状态及其与发病年龄的交互作用对认知衰退无显著影响。
研究结论与讨论部分强调，这是在帕金森病发病后的第一个十年内，认知衰退主要与年龄和病程相关，而与GBA1基因型无关。早发病不会增加GBA-PD的认知风险，这一发现对咨询和治疗规划具有重要意义。GBA-PD患者可能因更严重的运动和功能负担而对深部脑刺激(DBS)有更大的治疗需求，并可能在尚未认知恶化的数年内获得显著益处。这些发现对于临床决策尤为重要，特别是考虑到GBA-PD患者接受DBS后更快的认知衰退与未手术的GBA-PD患者相当，支持认知衰退是由基因型本身驱动而非DBS加重的假设。
该研究的创新之处在于首次系统评估了发病年龄与GBA1状态在帕金森病临床表现中的交互作用，填补了GBA-PD患者个体化预后评估的空白。研究结果对临床实践具有直接指导价值，特别是在高级治疗策略如深部脑刺激的时机选择方面提供了重要依据。未来需要更大规模的纵向研究和更全面的神经心理学评估来进一步明确GBA1变异相关的长期认知表型。
