综述：调节网络可塑性为癌症、糖尿病和神经退行性疾病开辟新的治疗可能性

《Advanced Science》：Modulation of Network Plasticity Opens Novel Therapeutic Possibilities in Cancer, Diabetes, and Neurodegeneration

本综述系统阐述了细胞网络可塑性在癌症、糖尿病及神经退行性疾病中的核心作用，揭示了其如何驱动细胞表型适应、治疗抵抗及疾病进展。文章重点探讨了基于蛋白质相互作用、信号传导和基因调控网络的塑性调控新策略，并详细列举了55个与可塑性相关的癌症药物靶点（其中20个已有获批药物）。通过剖析上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSCs）及药物耐药性发展中的网络动态，为开发“可塑性药物”和“可塑性疗法”（如分化疗法、序贯疗法）提供了创新视角和直接理论依据。

　　

网络可塑性：细胞的学习过程与疾病治疗新靶点

细胞可塑性是指细胞响应环境变化而改变其表型的能力。这一过程在胚胎发育、组织重塑以及癌症、糖尿病和神经退行性疾病等病理性的细胞重编程中扮演关键角色。从本质上讲，细胞适应性过程可被视为一种“细胞学习”过程，其核心特征是网络可塑性的初始增加和随后的降低。

蛋白质结构网络的可塑性

蛋白质结构本身可被视为氨基酸残基网络，具有紧密堆积的核心和可塑性较强的外围。配体结合可扩展蛋白质的刚性核心，而内在无序蛋白区域（IDPs）、多位点磷酸化事件以及细胞内水含量的增加都会增强蛋白质的可塑性。分子伴侣（如HSP60、HSP70）通过ATP依赖的“伴侣循环”展开并释放蛋白质，调节其可塑性。许多在癌症特异性事件中起关键作用的蛋白，如JAG1、NOTCH、HIF1A等，以及阿尔茨海默病中的Aβ和帕金森病中的α-突触核蛋白，都是IDPs，突出了分子水平可塑性的重要性。

癌症中的分子网络可塑性

癌症的发展可被视为一种学习过程，其分子网络（如蛋白质相互作用网络、信号网络、转录因子网络）表现出更高的可塑性，即能够快速响应外部刺激进行重构。这种可塑性网络的特征是模块间连接密度降低、大型模糊的网络核心、重叠的模糊网络模块以及连接遥远网络节点的“创造性节点”。

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  上皮-间质转化（EMT）网络的可塑性：EMT是癌症转移和耐药性发展的关键过程。其信号网络涉及TGF-β、WNT、NOTCH等多种通路，并包含由microRNAs（如mir34/SNAIL和mir200/ZEB反馈环）和表观遗传修饰调控的正反馈回路，导致多种中间状态（部分EMT）的出现。这些中间状态通常比完全的间质状态更具致癌性和耐药性。靶向NOTCH通路、YAP/TEAD等可塑性相关信号分子，以及利用“药物假期”使耐药细胞恢复敏感性，是潜在的治疗策略。
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  癌症干细胞（CSCs）的极端可塑性：CSCs是肿瘤复发和转移的根源，具有极高的表型、信号和代谢可塑性。其可塑性受NANOG、SOX2、OCT4、KLF4、MYC等主转录因子调控。分化疗法（如用全反式维甲酸治疗急性髓系白血病）或靶向DYRK1A激酶以刺激β细胞增殖，是靶向CSCs可塑性的重要治疗方向。
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  耐药性发展中的网络可塑性：耐药性的发展同样遵循细胞学习模式。预先存在的耐药细胞亚群可通过基因表达波动产生。序贯疗法，即先使用“细胞记忆药物”（如PI3K、mTOR、HDAC抑制剂）清除预存的耐药细胞，再使用靶向治疗，或采用“药物假期”，已被证明能有效应对耐药性。

糖尿病中的网络可塑性调控

网络可塑性在延迟、预防或逆转糖尿病状态的疗法中至关重要。

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  β细胞可塑性的关键作用：在糖尿病中，β细胞去分化（表达NRG3, OCT4, NANOG等祖细胞标志物）或转分化为其他细胞类型（如α细胞）是胰岛素分泌受损的重要原因。内质网应激及其关键分子（XBP1, IRE1, PERK, ATF6, CHOP）驱动这一过程。
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  治疗可能性：
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    β细胞再生：使用EZH2抑制剂（如GSK126, Tazemetostat）处理胰腺导管祖细胞，可诱导其向β细胞分化。
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    转分化：促使α细胞、脂肪间充质干细胞或骨髓间充质干细胞转分化为β细胞。这可通过过表达MAFA、NGN3、PDX1等转录因子或使用特定的“转分化鸡尾酒”实现。
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    β细胞增殖：抑制DYRK1A激酶（如使用Fostamatinib）或联合GLP-1受体激动剂，可刺激通常静止的β细胞增殖。

神经退行性疾病中的网络可塑性

虽然相关研究较少，但网络可塑性在神经退行性疾病中同样重要。组蛋白H1、NRF2/KEAP1通路、分子伴侣（在疾病中转化为epichaperone）以及一些microRNA（如mir137, mir146a-5p）被证实是可塑性相关的关键节点。目前，旨在改善突触可塑性的临床试验（如左乙拉西坦）以及针对Aβ、tau蛋白的疗法和干细胞疗法是研究热点。近期在阿尔茨海默病（使用异体骨髓间充质干细胞）和帕金森病（使用胚胎干细胞或诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元）的临床试验中取得的突破，显示了基于细胞可塑性的再生疗法的巨大潜力。

“可塑性药物”与“可塑性疗法”：研究空白与展望

本综述列出了55个与癌症细胞可塑性相关的药物靶点，其中20个已有获批药物，9个有在研药物，26个是候选靶点，充分证明了靶向网络可塑性的治疗潜力。未来的研究方向包括：

1. 1.
   深入研究疾病特异性的模块间连接，为开发“边缘治疗”（edgetic therapy）提供基础。
2. 2.
   探索网络核心-外围结构在疾病中的重塑。
3. 3.
   利用已覆盖整个人类蛋白质组的系统水平网络数据和模型，进行计算机药物组合筛选和虚拟临床试验，以发现新的癌症可塑性相关信号通路、序贯疗法方案和生物标志物。
4. 4.
   结合时空单细胞多组学动态网络分析，更精细地解析细胞可塑性。

结论是，调控网络可塑性为对抗癌症、糖尿病和神经退行性疾病提供了丰富的新型治疗途径，包括靶向可塑性相关信号通路、分化疗法、序贯疗法和再生疗法，具有广阔的临床应用前景。