生命早期应激重塑雌性大鼠衰老轨迹：揭示高血压风险的发育起源与神经内分泌机制

《EXPERIMENTAL PHYSIOLOGY》：Early life stress and disruption of the ageing trajectory in female rats: Insights into the origins and mechanisms underlying the risk of hypertension

本研究通过新生期母性分离（NMS）模型，揭示了早期应激如何改变雌性大鼠的衰老轨迹，使其在生殖衰老（类似女性绝经期）后出现高血压。研究发现，NMS导致衰老过程中17β-雌二醇（E2）水平急剧下降，并与平均动脉压（MAP）升高呈负相关。机制上，NMS使老年个体血管紧张素转换酶2（ACE2）活性降低35%，并改变了下丘脑室旁核（PVN）的FosB表达。这表明早期应激通过破坏雌激素信号和肾素-血管紧张素系统（RAS）平衡，增加心血管疾病风险。

　　

引言

高血压是导致心血管疾病死亡的主要原因，其在女性绝经后的患病率显著上升。然而，并非所有女性都会发展为高血压，这表明存在个体差异的潜在机制。根据健康与疾病的 perinatal origins 假说，早期生活压力（ELS）是成年期心血管疾病的重要风险因素。新生期母性分离（NMS）是一种经典的早期应激动物模型，它能在不直接威胁机体稳态的情况下，激活新生儿关键发育期的神经内分泌应激反应。本研究旨在探讨NMS是否会改变雌性大鼠的衰老轨迹，并在生殖衰老后增加高血压风险，并研究其潜在的神经内分泌机制。

方法

研究使用雌性Sprague-Dawley大鼠，分为对照组（CTRL）和NMS组（出生后第3-12天，每天与母鼠分离3小时）。在三个关键年龄点进行评估：年轻成年期（12周，有规律动情周期）、中年期（35周，围绝经期过渡）和老年期（64周，生殖衰老）。测量指标包括血浆激素水平（17β-雌二醇E₂、孕酮、促肾上腺皮质激素ACTH、皮质酮）、平均动脉压（MAP，尾套法）、血浆血管紧张素转换酶（ACE和ACE2）活性，以及下丘脑室旁核（PVN）的FosB免疫标记（反映慢性神经元激活）。

结果

NMS对年轻雌鼠激素水平的影响

在年轻雌鼠中，NMS并未改变动情周期的相位分布。然而，与CTRL相比，NMS雌鼠在所有动情周期阶段的17β-雌二醇（E₂）平均水平高出25%。孕酮水平仅在动情后期（metoestrus）时，NMS组比CTRL组低65%。

衰老过程中卵巢激素的变化

随着年龄增长，CTRL组的E₂水平保持稳定，而NMS组的E₂水平则进行性下降。在年轻时期，NMS组的E₂水平比CTRL组高32%，但到老年时，反而比CTRL组低27%。孕酮的年龄相关性下降不显著，NMS对其也无显著影响。

NMS导致年龄相关性血压升高

在年轻雌鼠中，NMS组的平均动脉压（MAP）比CTRL组低11%，心率无差异。随着年龄增长，仅在NMS组中观察到MAP显著升高：与年轻时期相比，中年期MAP增加21%，老年期增加15%。相反，CTRL组的MAP随年龄变化不大。NMS组的心率在老年期显著下降。

卵巢激素与血压的相关性

在NMS雌鼠中，较低的E₂水平与较高的MAP呈强负相关，但在CTRL组中未发现此关系。相反，孕酮水平与MAP在NMS组中呈正相关，在CTRL组中无相关性。心率与两种激素水平均无显著相关性。

应激相关激素与神经元标记物的变化

促肾上腺皮质激素（ACTH）水平在NMS组中较低，且随年龄在两组中均显著上升（CTRL升2.8倍，NMS升3.5倍）。皮质酮水平不受NMS或年龄影响。在PVN的巨细胞部分，衰老使CTRL组的FosB表达降低60%，而NMS组仅降低23%。在PVN的parvocellular部分，年轻NMS组的FosB表达密度比CTRL低36%，但随年龄增长而增加，CTRL组则保持稳定。PVN中的突触素（synaptophysin）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达不受年龄或NMS影响。

NMS对ACE2活性的年龄特异性影响

ACE活性在年轻和老年组中均不受NMS影响。然而，ACE2活性表现出年龄特异性变化：在年轻NMS大鼠中，ACE2活性比CTRL高42%；而在老年NMS大鼠中，ACE2活性比CTRL低35%。在老年动物中，ACE2活性与MAP呈强负相关，与心率呈正相关；在年轻动物中无显著相关性。

讨论

本研究表明，早期生活压力（NMS）使雌性个体对年龄相关的E₂下降更加敏感，这成为生殖衰老后触发高血压的“第二击”。NMS相关的ACE2活性变化以及PVN神经元活动模式的改变，是导致心血管稳态失衡的潜在机制。E₂水平与MAP的强负相关关系仅存在于NMS组，提示早期应激可能增强了个体对E₂心血管保护作用的依赖性。老年NMS个体ACE2活性的降低，削弱了肾素-血管紧张素系统（RAS）的保护性臂，可能促进了血管收缩和血压升高。PVN中FosB表达的变化反映了应激神经回路长期激活状态的改变，可能影响交感神经张力。

结论与展望

早期生活压力是决定女性绝经后高血压风险的重要因素，其通过改变雌激素信号和肾素-血管紧张素系统（RAS）平衡，破坏了心血管衰老的轨迹。生命早期经历的多样性为绝经后心血管效应的高度异质性提供了合理解释，也可能部分解释了激素替代疗法疗效的个体差异。未来研究可探讨在肥胖或社会隔离等二次应激下，NMS雌鼠的血压变化，以进一步验证“二次打击”假说。