《Journal of Functional Foods》：Unveiling the anticancer potential of isoorientin in digestive system cancers: mechanistic insights and nanoformulation strategies
编辑推荐：
本文系统综述了异荭草素（Isoorientin）在消化系统癌症中的抗癌潜力，重点阐述了其通过调控PI3K/Akt、NF-κB、MAPK等多条信号通路诱导癌细胞凋亡、抑制增殖与转移的作用机制，并探讨了纳米制剂策略在克服其水溶性差、生物利用度低等药学瓶颈方面的优势，为其作为新型植物源抗癌候选药物的开发提供了理论依据。
异荭草素：消化系统癌症的天然克星与纳米技术赋能
引言
消化系统癌症，包括胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其高发病率和不良预后与晚期诊断、耐药性及肿瘤异质性密切相关。尽管手术、化疗、免疫治疗和靶向治疗取得了进展，但许多消化系统癌症的生存率仍然较低，亟需更安全有效的治疗选择。在此背景下，具有多靶点作用和低系统毒性的生物活性天然产物已成为辅助或主要治疗的有希望的候选者。异荭草素，一种C-糖基化黄酮类化合物，因其在抗癌研究中显示出优于其他多酚（如槲皮素或木犀草素）的药理学特性而备受关注，包括更高的稳定性、更强的抗氧化能力和改善的水溶性。
异荭草素的化学特性与药理优势
异荭草素是木犀草素的C-糖基化衍生物，化学式为C21H20O11。与O-糖苷相比，其C-糖苷键对水解酶和糖苷酶具有更强的抵抗力，从而具有更高的化学稳定性。这种结构特性使其在保持生物活性的同时，兼具一定的亲水性和亲脂性，有助于跨细胞膜转运。然而，异荭草素也存在水溶性差、膜渗透性低、快速代谢和口服生物利用度有限（约8.98%）等药学挑战，这限制了其临床转化。计算机ADMET预测显示，异荭草素具有较低的细胞色素P450抑制倾向、非AMES毒性、非致癌性，但血脑屏障穿透性较差，整体安全性良好。
抗癌作用机制：多通路协同打击
异荭草素通过调控多个关键信号通路，在多种消化系统癌症模型中展现出强大的抗增殖、促凋亡、抗转移和抗血管生成特性。
- •
诱导细胞凋亡：异荭草素能上调促凋亡蛋白Bax、p53的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，激活caspase-3等凋亡执行者，并通过稳定线粒体膜电位，促使细胞色素c释放，触发线粒体途径的细胞凋亡。
- •
抑制增殖信号：它能有效抑制PI3K/Akt/mTOR这条与细胞生存、增殖和化疗耐药密切相关的关键通路。在胃癌细胞中，异荭草素通过抑制PI3K/Akt信号增强了对凋亡的敏感性。
- •
阻断炎症与生存信号：异荭草素可抑制NF-κB的活化，从而减少促炎细胞因子和促生存基因的转录，破坏肿瘤微环境中的炎症支持。
- •
调控细胞周期：通过影响细胞周期蛋白（如Cyclin B）和细胞周期蛋白依赖性激酶（如CDK1/2, CDK6），异荭草素可诱导细胞周期停滞在G2/M期或其他检查点，抑制癌细胞无限增殖。
- •
抗转移与抗血管生成：异荭草素能下调基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的表达，抑制上皮-间质转化，从而降低癌细胞的侵袭和迁移能力，并阻碍肿瘤血管的生成。
其在各消化系统癌症中的具体作用机制总结如表2所示。
协同增效与克服耐药
研究表明，异荭草素与常规化疗药物如顺铂联用，可产生协同增效作用。在口腔鳞状细胞癌模型中，异荭草素能降低耐药标志物ALDH1和MRP1的表达，增强顺铂的细胞毒性。在肺癌模型中，异荭草素可通过调节Nrf2/SIRT6/GPX4信号通路诱导铁死亡，从而克服耐药性。这提示异荭草素有潜力作为化疗增敏剂，用于对抗耐药性消化系统癌症。
纳米制剂策略：突破生物利用度瓶颈
为了克服异荭草素自身的药学缺陷，纳米技术提供了创新的解决方案。纳米载体系统，如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、纳米乳和胶束，可显著改善异荭草素的溶解性、稳定性，并实现靶向递送。
- •
增强疗效与靶向性：纳米载体可利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应，使异荭草素更易在肿瘤部位富集，实现可控释放，从而提高疗效并降低对正常细胞的系统毒性。例如，异荭草素负载的氧化锌、金或银纳米粒显示出比游离异荭草素更强的抗癌活性。
- •
相互作用示例：异荭草素与氧化锌纳米粒可通过螯合或氢键相互作用，促进活性氧生成；与银纳米粒则通过表面吸附，诱导Ag+释放和ROS产生，协同增强抗癌效果。
挑战与未来展望
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但异荭草素的临床转化仍面临挑战。目前尚无其用于人体抗癌的临床试验数据。主要的障碍包括但不限于：缺乏大规模的临床前药代动力学和毒理学数据，对其在复杂人体环境中的生物利用度和代谢命运认识不足，以及需要优化纳米制剂的生物安全性和规模化生产工艺。未来的研究应侧重于利用患者来源的异种移植瘤模型进行验证，开发高效的纳米递送系统以改善其药学特性，并进行系统的剂量探索和安全性评价，从而推动异荭草素从有潜力的天然化合物向临床有效的抗癌药物迈进。
结论
异荭草素作为一种多靶点、低毒性的天然黄酮类化合物，在对抗消化系统癌症方面展现出巨大的潜力。其通过调控多条信号通路发挥抗癌作用，而纳米技术的结合有望解决其生物利用度低的瓶颈问题。通过更深入的机制研究、先进的递送策略和严格的临床前评估，异荭草素有望成为消化系统癌症治疗中一种安全有效的新型辅助或替代治疗选择。
