《Journal of Functional Foods》：Siraitia grosvenorii extract (Sweet Mogrosides) alleviates LPS-induced depressive-like behaviors through modulating neuroinflammation-pyroptosis axis
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本研究针对抑郁症治疗中神经炎症机制未充分探索的现状，系统研究了罗汉果甜苷(SMG)的口服抗抑郁效应。研究发现SMG可通过双重调节海马区促炎/抗炎细胞因子平衡（抑制TNF-α/上调IL-10）并抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡通路（降低IL-1β、GSDMD和CD68/CD86表达），显著改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。该研究首次揭示SMG通过神经炎症-细胞焦亡轴发挥抗抑郁作用的新机制，为开发基于天然产物的口服神经保护剂提供了实验依据。
在全球公共卫生领域，抑郁症已发展成为超越传统慢性疾病的重大健康挑战，其终身患病特性给社会带来沉重负担。当前临床主要采用心理治疗和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)等药物治疗，但存在治疗抵抗率高、复发风险大等局限。近年来研究表明，神经炎症与细胞焦亡在抑郁症发病机制中扮演关键角色——促炎细胞因子水平升高可破坏神经元正常功能，而小胶质细胞过度激活引发的细胞焦亡会进一步加剧神经炎症反应，形成恶性循环。这一新机制为抑郁症治疗提供了全新视角，也促使科研人员将目光投向具有抗炎活性的天然产物。
正是在此背景下，发表于《Journal of Functional Foods》的研究团队开展了一项创新性研究，探讨罗汉果甜苷(Sweet Mogrosides, SMG)的抗抑郁潜力。罗汉果作为药食同源植物，其主要活性成分SMG已被证实具有抗炎、抗氧化等多种药理活性，但其在抑郁症治疗中的作用机制尚不明确。本研究通过构建脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)诱导的抑郁模型，首次系统阐释了口服SMG通过调控"神经炎症-细胞焦亡轴"发挥抗抑郁作用的分子机制。
研究团队采用多学科技术方法开展实验。在细胞层面，使用BV2小胶质细胞建立炎症模型，通过qPCR检测炎症因子表达；在动物层面，采用C57BL/6小鼠构建LPS诱导的抑郁模型，通过新奇抑制摄食实验(NSFT)、强迫游泳实验(FST)和悬尾实验(TST)评估行为学变化；在分子机制层面，结合Western blot、免疫荧光和qPCR技术，系统分析海马区炎症因子、焦亡通路关键蛋白及小胶质细胞活化状态。所有动物实验均遵循中央民族大学动物伦理委员会 guidelines。
研究结果部分，团队通过精心设计的实验方案获得了系列重要发现：
SMG抑制BV2小胶质细胞的神经炎症反应
通过20×和40×相差显微镜观察发现，LPS诱导的BV2细胞呈现出典型的阿米巴样激活形态，而SMG处理能显著下调TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达水平，且呈现剂量依赖性。这一结果首次在细胞层面证实SMG具有抗炎活性。
SMG缓解LPS诱导的抑郁样行为
在行为学实验中，口服SMG显著改善了LPS诱导的小鼠抑郁样行为。新奇抑制摄食实验显示，SMG治疗组小鼠的摄食潜伏期明显缩短；强迫游泳实验和悬尾实验中，SMG组小鼠的不动时间显著减少，其中60%纯度SMG低剂量组(20 mg/kg)效果最为显著，基本恢复正常水平。
SMG抑制抑郁小鼠炎症因子产生
分子水平检测表明，SMG能够剂量依赖性地抑制海马和皮层中促炎因子TNF-α的异常升高（mRNA和蛋白水平），同时上调抗炎因子IL-10的mRNA表达。这种对促炎/抗炎平衡的调节作用，提示SMG可能通过重塑神经免疫稳态发挥抗抑郁效应。
SMG减少促炎因子产生
研究首次发现SMG对NLRP3/GSDMD介导的细胞焦亡通路具有抑制作用。在LPS诱导的抑郁小鼠海马组织中，SMG干预能显著降低NLRP3、GSDMD和IL-1β的mRNA表达，同时下调小胶质细胞活化标志物CD68和CD86的蛋白水平。这表明SMG可通过抑制细胞焦亡通路减轻神经炎症。
SMG减轻抑郁小鼠小胶质细胞活化
通过海马体各分区（DG、CA1、CA2、CA3）的免疫荧光分析发现，SMG不仅能剂量依赖性地减少IBA1+小胶质细胞数量和CD68+/IBA1+活化小胶质细胞比例，还能改善LPS诱导的小胶质细胞形态学改变——逆转分支长度缩短和分支数量减少，使其向静息态转变。这些结果从细胞数量和形态学双重角度证实了SMG对小胶质细胞过度激活的抑制作用。
讨论部分深入分析了本研究的科学意义和潜在价值。传统中药在抑郁症治疗中已显示出独特优势，而罗汉果作为传统中药材，其活性成分SMG具有多靶点作用的特性。本研究创新性地发现SMG可通过三重机制发挥抗抑郁作用：抑制神经炎症级联反应、调节小胶质细胞焦亡途径、恢复神经元-胶质细胞相互作用平衡。特别是对"神经炎症-细胞焦亡轴"的特异性调控，为抑郁症的"神经炎症假说"提供了新的实验证据。
值得注意的是，SMG作为一种天然活性成分，具有口服生物利用度高、安全性好等优势，不仅可作为潜在抗抑郁候选药物，还有望开发为具有神经保护功能的膳食补充剂。然而研究也存在一定局限性，如SMG粗提取物中其他成分的协同作用、外周抗炎效应与中枢作用的关联性等，仍需进一步探讨。
研究结论明确显示，口服SMG通过协同抑制神经炎症级联和精确调控小胶质细胞焦亡通路，有效改善LPS诱导的抑郁样行为。其作用机制涉及多靶点药理特性——包括炎症调节、焦亡抑制和小胶质细胞表型重塑，凸显其作为新型抗抑郁剂的开发潜力。该研究不仅阐明了SMG抗抑郁作用的分子基础，也为针对"神经炎症-焦亡轴"的天然产物疗法开发提供了科学依据。
这项由杨元宇、李立国等研究人员完成的工作，通过严谨的实验设计和多层次机制探讨，充分证明了罗汉果甜苷在抑郁症治疗中的应用前景。未来研究可进一步聚焦SMG的体内代谢特性和具体分子靶点，推动这一天然产物向临床转化，为抑郁症患者提供新的治疗选择。
