滋养层特异性过表达Slc7a5可增加胎儿体内的氨基酸供应及肝脏中的mTOR信号通路活性，从而促进胎儿生长

《Journal of Physiology》：Trophoblast-specific overexpression of Slc7a5 increases fetal amino acid availability and hepatic mTOR signalling and causes increased fetal growth

胎盘系统L氨基酸转运蛋白Slc7a5过表达通过提升胎儿血浆必需氨基酸水平，激活胰岛素/IGF-1和mTOR信号通路，促进胎儿生长加速。

　　

摘要

胎儿生长异常与围产期并发症以及代谢性和心血管疾病的风险增加有关，但其潜在机制尚不清楚。在胎儿生长受限的情况下，人类妊娠中的胎盘系统L型氨基酸转运能力会降低；而在胎儿过度生长的情况下，这种转运能力则会增强。我们之前已经证明，滋养层特异性过表达（OX）的Slc7a5/LAT1可以增强跨胎盘的亮氨酸转运并促进胎儿生长。然而，亮氨酸在胎盘中的转运增加与胎儿生长刺激之间的机制联系仍不明确。我们假设，在小鼠中，滋养层特异性Slc7a5的过表达能够提高胎儿血浆中的必需氨基酸水平，这可能与胎儿循环中的胰岛素和IGF-1水平升高以及胎儿肝脏中胰岛素/IGF-1和mTOR信号通路的激活有关。通过将携带Slc7a5过表达基因的慢病毒转导到胚胎第3.5天的囊胚中，然后进行胚胎移植，实现了这一假设的验证。在胚胎第18.5天时收集了母体和胎儿的血浆样本以及胎儿肝脏组织。Slc7a5的过表达显著增加了胎儿的体重以及血浆中必需氨基酸（包括亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、组氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和异亮氨酸）的水平。胎儿血浆中的胰岛素和IGF-1浓度也有所升高，胎儿肝脏中p70S6K1-Threonine-389、S6-Serine-235/236和Akt-Serine-473的磷酸化程度增加，表明胰岛素/IGF-1和mTORC1及mTORC2信号通路被激活。这些结果支持了胎盘LAT1过表达能够增强胎儿氨基酸供应的假设，从而驱动内分泌反应和促进胎儿生长的合成代谢信号通路。我们认为，针对胎盘LAT1可能成为治疗病理性胎儿生长的一种新方法。

关键点

• 胎盘的氨基酸转运对胎儿生长至关重要，它是母体营养、胎盘功能和胎儿发育之间的桥梁。
• 在小鼠中，滋养层特异性过表达Slc7a5（LAT1）能够增加胎盘对必需氨基酸（包括亮氨酸和赖氨酸）的转运。
• LAT1过表达后，胎儿血浆中的氨基酸、胰岛素和IGF-1浓度升高。
• 胎儿肝脏的信号通路被激活，mTORC1（p-S6 Ser235/236）和mTORC2（p-Akt Ser473）的磷酸化程度增加，而Akt Thr308的磷酸化程度未受影响。
• 暴露于LAT1过表达的小鼠胎儿体型更大，胎儿和胎盘的重量也增加，符合胎儿过度生长的表型特征。
• 这些发现表明，胎盘LAT1通过内分泌和代谢信号通路作为胎儿生长的营养感应调节因子。

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