先兆子痫样妊娠导致的脑血管生成和血脑屏障功能障碍是其后代出现认知缺陷的根本原因

《Journal of Physiology》：Disrupted brain angiogenesis and blood–brain barrier function underlie cognitive deficits in offspring of preeclampsia-like pregnancies

孕期高血压前期通过炎症和紧密连接蛋白下降破坏子代脑血屏障，导致早期血管生成异常和成年后认知障碍，雄性更显著

　　

摘要

蚵?錦孕期所生的后代可能会出现长期的神经血管和认知功能障碍，但其背后的机制尚不清楚。本研究探讨了类似子痫前期的妊娠状况如何影响后代的脑血管生成、血脑屏障（BBB）的完整性和认知功能，并试图揭示BBB受损的机制。我们还测试了雄性和雌性后代是否受到不同的影响。怀孕的小鼠从妊娠第7天到第19天被给予l-NAME（一种一氧化氮抑制剂），以诱导类似子痫前期的综合征。后代在出生后第5天（P5）和成年期（4-5个月）接受了评估。通过体内和体外成像、生化分析以及内皮细胞检测来评估脑血管生成和BBB的完整性。成年后的认知表现通过一系列行为测试进行评估。在P5时，接受l-NAME处理的母亲所生的后代表现出血管生成减少，且这种影响在内皮细胞顶端细胞和GLUT1表达上存在性别差异。BBB功能障碍表现为通透性增加和紧密连接蛋白（claudin-5、ZO-1）减少，同时皮质中的HIF-1α和IL-6水平升高，其中雄性的损伤更为严重。来自l-NAME后代的血清富含免疫调节细胞因子（IL-6、IL-8），在体外实验中可诱导内皮细胞激活和屏障破坏，尤其是在雄性中。成年后，雄性和雌性后代在识别能力和空间记忆方面都表现出缺陷。妊娠期间暴露于类似子痫前期的环境会损害早期脑血管生成，通过炎症和连接机制破坏BBB的完整性，并导致持续的认知功能障碍，这揭示了与长期神经系统风险相关的显著性别差异。

关键点

• 由子痫前期并发症引起的妊娠所生的儿童可能面临更高的长期脑部和认知问题风险，但其生物学原因一直不明确。
• 通过小鼠模型，我们发现类似子痫前期的状况可能会干扰早期脑血管的发育并损害大脑的保护屏障。
• 这些变化与炎症以及通常保护脑血管的蛋白质的丢失有关。
• 雄性后代的受影响程度通常比雌性更严重，这表明在脆弱性方面存在重要的生物学差异。
• 了解这些机制对于制定策略以在生命早期保护大脑并降低患有子痫前期的女性所生儿童出现长期神经系统问题的风险至关重要。

数据可用性声明

支持本研究所有发现的数据均包含在论文及其支持信息文件中。如有合理请求，并在获得机构和伦理批准的情况下，可向通讯作者Carlos Escudero教授获取额外的数据集。