亨廷顿病神经体液回路异常的功能与结构证据：揭示脉络丛和矢状窦旁硬膜间隙的改变及其临床意义

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Functional and Structural Evidence of Neurofluid Circuit Aberrations in Huntington Disease

本研究通过多模态磁共振成像（MRI）技术，首次系统揭示了亨廷顿病（HD）患者神经体液回路中关键结构——脉络丛（ChP）和矢状窦旁硬膜（PSD）间隙的显著改变。研究发现，HD患者ChP体积增大、灌注降低，PSD间隙体积扩张，这些变化与CAG重复序列长度、疾病严重程度（如运动评分TMS）及脑脊液（CSF）流动动力学异常密切相关，提示神经体液调节障碍可能加速疾病进展，为HD的早期生物标志物开发和靶向治疗提供了新视角。

　　

引言

亨廷顿病（HD）是一种由亨廷顿基因CAG三核苷酸重复扩增引起的神经退行性疾病，临床表现为运动、认知和精神症状。尽管基底节和皮层神经元退行性变是HD的核心病理特征，近年研究发现神经体液（包括脑脊液生成和清除通路）的失调可能参与疾病机制。脉络丛（ChP）作为脑脊液（CSF）的主要产生部位，以及矢状窦旁硬膜（PSD）空间作为CSF流出的关键通路，共同构成神经体液回路的两端。本研究旨在通过多模态MRI评估HD患者中ChP和PSD的结构与功能变化，并探讨其与疾病严重程度和CSF动力学的关联。

材料与方法

研究纳入80例HD患者和65例年龄匹配的健康对照。所有参与者接受3特斯拉MRI扫描，序列包括3D T₂加权、FLAIR、伪连续动脉自旋标记（pCASL）灌注成像和相位对比MRI（PC-MRI）。使用深度学习算法量化PSD和ChP体积，pCASL评估ChP灌注，PC-MRI测量中脑导水管CSF流动参数（如每搏输出量、收缩期尾向流和舒张期头向流）。统计分析采用线性回归模型，校正年龄、性别和颅内体积，评估神经体液指标与CAG重复数、疾病负担（CAP评分）和运动评分（TMS）的关系。

结果

群体差异分析：

与对照组相比，HD患者PSD体积显著增大（无症状期增加0.42 mL，有症状期增加0.79 mL），ChP体积在有症状期增加0.91 mL，而ChP灌注降低（有症状期降低9.19 mL/100 g/min）。这些变化与疾病分期相关，且效应值中等（ChP体积Cohen's f²=0.22）。

加速衰老效应：

HD患者中，PSD体积随年龄增长的速度（0.015 mL/年）显著高于对照组，ChP体积和灌注的年龄相关性变化也加剧，且与CAG重复长度分层（低、中、高）交互作用显著（p<0.05），支持HD加速神经体液系统老化的假说。

临床相关性：

PSD体积（Spearman's ρ=0.51）、ChP体积（ρ=0.50）与运动损害程度（TMS）正相关，ChP灌注与TMS负相关（ρ=?0.40）。PSD和ChP体积增大还与CSF流动参数（每搏输出量、收缩/舒张期流量）显著相关，提示神经体液回路改变与CSF动力学紊乱协同作用。

讨论

脉络丛在HD中的角色：

ChP体积增大可能反映神经炎症反应或代偿性增生，而灌注降低提示血-CSF屏障功能受损。ChP通过分泌细胞因子（如TTR、IGF-II）和招募免疫细胞参与神经免疫调节，其功能障碍可能加剧mHTT蛋白清除障碍和炎症级联反应，与HD病理进展直接相关。

矢状窦旁硬膜空间的意义：

PSD间隙扩张可能源于免疫细胞浸润或CSF引流代偿性增强，但其慢性改变可能导致CSF动力学失衡。本研究首次将PSD结构变化与HD临床表型关联，为理解神经免疫-体液交互提供了新证据。

临床启示与局限性：

ChP和PSD指标有望作为HD早期生物标志物，尤其适用于靶向CSF递送的治疗（如鞘内反义寡核苷酸）患者分层。研究局限性包括横断面设计、未覆盖第三/四脑室ChP、以及药物（如镇静剂）对神经体液节律的潜在影响。未来需纵向研究结合CSF蛋白组学验证机制。

结论

HD患者存在神经体液回路的结构与功能异常，表现为ChP和PSD体积增大、ChP灌注降低，且与疾病严重度和CSF流动改变相关。这些发现揭示了神经体液调节在HD中的关键作用，为开发新的生物标志物和治疗策略提供了重要依据。