《Brain and Behavior》：Executive Impairment in Huntington's Disease: Insights From a Systematic Review of the Literature
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本综述系统梳理了截至2024年11月关于亨廷顿病（HD）执行功能障碍的研究，揭示了其在疾病前驱期即选择性出现，并随病程进展至症状期而加剧的模式。文章整合行为学、神经影像学与神经生理学证据，强调了纹状体萎缩、前额叶-纹状体环路功能失调等神经生物学基础，为早期认知评估、疾病监测及干预靶点提供了重要见解。
执行功能作为高级认知过程的核心，在亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的病程中扮演着至关重要的角色。这篇系统综述旨在对截至2024年11月的相关文献进行整合，深入探讨HD中执行功能障碍的表现、其随疾病阶段的演变规律以及背后的神经生物学机制。
执行功能障碍的疾病阶段特征
执行功能障碍在HD中呈现出明显的阶段依赖性。在疾病的前驱期（premanifest HD），即运动症状出现之前数年，细微的执行功能改变已然可被检测。这些早期改变主要集中在精神运动速度、认知灵活性、反应抑制和工作记忆更新等方面。随着疾病进展到症状期（manifest HD），执行功能障碍的范围扩大，程度加深，在计划、注意等更为复杂的领域表现出更广泛的损害，并伴随整体功能水平的下降。
执行功能的子领域损害
决策能力：研究表明，在HD前驱期，个体的决策能力相对保留，可能表现为决策更谨慎、反应时间延长及风险规避倾向。然而，一旦进入症状期，患者则在模糊情境下的决策、冲动控制以及延迟满足（表现为更强的即时奖励偏好）方面表现出显著缺陷，这反映了反馈监控和奖赏评估系统的受损。
工作记忆：行为学和神经影像学证据均表明，工作记忆的损害在前驱期HD个体中即已出现，并随运动症状的出现而逐步加重。功能磁共振成像（fMRI）研究显示，在前驱期，即使行为表现尚正常，左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的激活已出现减低，前额叶-纹状体环路的功能连接发生改变，这提示了早期的神经功能重组或代偿。在症状期HD患者中，工作记忆相关脑区（如DLPFC、腹外侧前额叶、下顶叶、壳核、小脑）的激活减少更为明显，表明显性的网络功能衰竭。
认知灵活性、任务转换与双任务处理：从前驱期到症状期，认知灵活性、任务转换和双任务处理能力呈现进行性下降。前驱期的损害较为轻微和特定，而症状期患者则在注意转换、抑制无关刺激以及同时处理多项任务方面表现出更广泛的困难。双任务范式的研究进一步揭示了HD患者自动化行为能力的减弱和注意资源分配的受限。
抑制控制/干扰：抑制控制能力的损害也遵循渐进式轨迹。前驱期个体已表现出抑制自动反应方面的早期改变，特别是在需要整合冲突性情境信息和感觉输入的任务中。症状期患者则表现出更明显的反应抑制困难。神经电生理标记物，如N1、P300成分和δ频段与错误监控相关的神经活动（delta-Ne），在前驱期HD中已显示异常，并与基底节萎缩相关。
处理速度/注意力：精神运动速度和注意力是HD中最早期和最敏感的认知损害领域之一。在前驱期即可观察到信息处理速度的减慢和注意力的减退，这些损害在接近临床发病时和症状期变得更为显著。
计划/问题解决：在前驱期HD个体中，已可检测到计划、策略使用和问题解决方面的轻微损害。伦敦塔等任务揭示了早期的额叶-执行功能 deficits。随着疾病进入症状期，这些方面的损害变得更加明显。
神经生物学基础
神经影像学发现为理解执行功能障碍的神经基础提供了 converging evidence。结构磁共振成像（MRI）研究一致表明，纹状体（特别是尾状核）萎缩、丘脑萎缩以及前额叶-纹状体环路白质纤维完整性的破坏，是执行功能损害的重要结构基础。功能磁共振成像（fMRI）揭示了前额叶-纹状体环路、默认模式网络（default mode network）等在执行任务中的激活异常和功能连接减弱，这些改变与疾病负担和接近发病的时间相关。正电子发射断层扫描（PET）研究则提示多巴胺能系统功能障碍，特别是皮质和纹状体D2受体可用性的降低，与注意和执行功能损害有关。
功能影响与临床意义
执行功能障碍对HD患者的日常生活能力产生重大影响，包括驾驶、财务管理、就业等各个方面。研究表明，精神运动速度减慢和注意力缺陷是功能独立性丧失的关键预测因子。执行控制能力的减弱与失业、冷漠和冲动行为密切相关。对于驾驶能力的研究发现，执行功能而非运动功能障碍，是预测HD患者驾驶安全性的更强指标。
结论与展望
总之，执行功能障碍是HD的核心认知特征，在疾病前驱期即已出现，并随病程进展而加剧，其神经基础主要在于前额叶-纹状体环路及其连接的结构和功能损害。这些发现强调了早期认知评估在HD管理和临床试验中的重要性。执行功能测量指标有望成为有价值的临床生物标志物，用于疾病分期、监测进展和评估治疗效果。未来研究应优先关注纵向、多模态的设计，并结合计算模型和网络分析方法，以更精确地描绘执行功能衰退的个体轨迹和神经机制，为开发针对性的认知干预和药物治疗策略提供依据。
