《Journal of Reproductive Immunology》：Bisphenol A as a Local Immune Disruptor in the Male Reproductive Tract
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双酚A（BPA）通过干扰内分泌系统及破坏睾丸免疫微环境（TIM）影响男性生育，其机制涉及巨噬细胞极化异常、促炎细胞因子增加及抗炎因子抑制，导致TIM失衡和精子发生障碍。当前研究存在数据不足，需长期及剂量-反应研究以指导预防策略。
阿米尔侯赛因·阿加普尔（Amirhossein Aghapour）| 罗兹希娜·萨布泽班（Rozhina Sabzehban）| 萨纳姆·普拉扎德（Sanam Pourazad）| 玛丽亚姆·贝拉迪·莫加达姆（Maryam Beladi Moghadam）| 拉丹·库沙埃安（Ladan Koushaeian）| 梅赫迪·尤塞菲（Mehdi Yousefi）
伊朗大不里士医科大学免疫学研究中心
摘要
男性不育已成为全球性的问题。如今，数百万夫妇正面临着导致不育的生殖问题。虽然在许多情况下根本原因尚不清楚，但在某些情况下问题出在男性身上。近几十年来，男性生育问题的逐渐增加表明，可能涉及遗传因素以外的其他因素。近年来，接触环境污染物（包括干扰内分泌的化学物质）引起了众多研究人员的关注。双酚A（Bisphenol A）就是其中一种物质，由于它在塑料、食品容器和热敏纸等日常材料中的广泛使用，成为了大量研究的对象。这种物质能够通过干扰激素系统来影响内分泌系统。尽管迄今为止双酚A主要被视为一种干扰物，但新的证据表明其影响可能更为严重。睾丸具有独特的免疫环境，称为睾丸免疫微环境（Testicular Immune Microenvironment, TIM），该环境在免疫耐受性和保护生殖细胞之间维持平衡。研究表明，双酚A可以通过改变巨噬细胞的行为、调节细胞因子模式、激活肥大细胞以及影响T细胞功能来破坏这种平衡。这些免疫变化会削弱睾丸的免疫特权，并干扰精子的发育。本文将双酚A视为男性生殖道中的局部免疫干扰物，探讨其如何通过激素效应导致免疫失衡。从这个角度理解双酚A可能有助于解释男性不育中尚未被探索的方面，并为未来的预防工作提供指导。
章节摘录
背景
根据美国生殖医学协会的定义，不育是指在至少一年的无保护性行为后仍无法怀孕（Lopez-Botella等人，2021年）。研究表明，全球约有15%的夫妇受到不育的影响，其中近一半的病例由男性因素导致（Kumar和Singh，2022年）。由于接触干扰内分泌的化学物质（EDCs），男性不育已成为一个全球性问题（Hong等人，2025年）。
双酚A与男性生殖健康
男性生殖系统由多个复杂的结构组成，这些结构共同参与精子的产生、成熟和运输。这些结构包括睾丸、附睾、精囊和前列腺，以及外部阴囊和阴茎。这些内部器官还支持雄激素的分泌，这对男性生殖发育至关重要（Tiwana等人，2025年）。男性生殖系统中最重要的功能细胞是莱迪格细胞（Leydig cells）和塞尔托利细胞（Sertoli cells）。
男性生殖道中的免疫稳态
在哺乳动物中，睾丸具有独特的免疫环境，这得益于其显著的免疫特权和有效的局部先天免疫功能，这种现象被称为BTB（Chen等人，2022年）。这种屏障使正在发育的精子细胞远离免疫系统，形成了一个“免疫特权”区域（Niederkorn和Larkin，2010年）。由于这种免疫特权的保护作用，发育中的生殖细胞的特异性自身抗原通常不会被免疫系统识别。
双酚A引起的局部免疫失调
一项研究发现，接触双酚A会促使巨噬细胞向更具炎症性的M1状态转变，同时抑制其向抗炎性的M2状态转变。这一效应通过CD11c和iNOS（经典巨噬细胞的特征）水平的升高以及CD206和Arg-1（替代巨噬细胞的特征）水平的降低得以体现，而且这种效应具有剂量依赖性（Lu等人，2019年）。此外，在另一项研究中使用了人类巨噬细胞系（THP1）。
受体介导的干扰
双酚A通过两种方式影响免疫系统：抑制或刺激受体。该化学物质与许多核受体和非核受体竞争结合位点，包括雌激素受体（ERs）、雌激素相关受体（ERRs）、芳基烃受体（AhRs）、过氧化物酶体增殖活化受体（PPARs）和Toll样受体（TLRs）（Rogers等人，2013年；Liao等人，2016年）。由于这些受体存在于大多数免疫细胞上，因此双酚A可能对免疫系统产生广泛影响。
文献空白与未来研究方向
尽管越来越多的证据表明双酚A及其类似物与免疫紊乱和男性生殖问题有关，但相关研究仍不完善，许多关键问题尚未得到解答。大多数人类数据来自横断面研究，这些研究仅使用一个尿液或血清样本来估计暴露量。这种方法忽略了双酚A水平在一天之内和不同季节之间会发生变化的事实，这使得定义剂量-反应关系或确定敏感的生命阶段变得非常困难。
结论
研究表明，双酚A这种常见的环境污染物可以通过激素和免疫机制损害男性生育能力。虽然双酚A主要以干扰激素受体和破坏类固醇信号传导而闻名，但它也会影响睾丸免疫微环境（TIM）。实验室和临床研究的结果表明，双酚A会改变巨噬细胞的功能，增加炎症性细胞因子的水平，并降低重要的调节因子（如IL-10）的水平。
CRediT作者贡献声明
罗兹希娜·萨布泽班（Rozhina Sabzehban）：撰写、审稿与编辑、数据整理。阿米尔侯赛因·阿加普尔（Amirhossein Aghapour）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据整理。玛丽亚姆·贝拉迪·莫加达姆（Maryam Beladi Moghadam）：数据整理。萨纳姆·普拉扎德（Sanam Pourazad）：数据收集。梅赫迪·尤塞菲（Mehdi Yousefi）：数据可视化、结果验证、项目监督、研究设计、概念构思。拉丹·库沙埃安（Ladan Koushaeian）：数据收集。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本文的过程中，作者使用了OpenAI的ChatGPT工具来提高论文的可读性。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对论文内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
无。作者贡献
研究构思与设计：梅赫迪·尤塞菲（Mehdi Yousefi）。数据库搜索：阿米尔侯赛因·阿加普尔（Amirhossein Aghapour）、罗兹希娜·萨布泽班（Rozhina Sabzehban）、萨纳姆·普拉扎德（Sanam Pourazad）、玛丽亚姆·贝拉迪·莫加达姆（Maryam Beladi Moghadam）。手稿撰写：阿米尔侯赛因·阿加普尔（Amirhossein Aghapour）、罗兹希娜·萨布泽班（Rozhina Sabzehban）、拉丹·库沙埃安（Ladan Koushaeian）。手稿修订：梅赫迪·尤塞菲（Mehdi Yousefi）。所有作者均已阅读并批准了最终版本的手稿。
出版同意
所有作者均参与了研究，并同意提交最终版本。
