《Modern Pathology》：Predictors of Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-positive Breast Cancer and Pathological Evaluation of HER2 Heterogeneity
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HER2蛋白异质性定量分析与辅助化疗疗效相关性研究，纳入295例HER2阳性乳腺癌患者，发现异质性组完全缓解率（24.5%）显著低于同质性组（62.5%），且与激素受体状态（P<0.001）及残留癌症负担（RCB）相关。AJCC分期对低/中异质性组疗效提升显著（P<0.001）。
Jintao Hu|Julia Y. Tsang|Jianlan Liu|Hong Hu|Dajiang Guo|Gary M. Tse
香港中文大学威尔士亲王医院解剖与细胞病理学系及转化肿瘤学国家重点实验室
摘要
HER2基因的扩增和异质性会影响抗HER2治疗的疗效，但对其表达异质性的定量评估仍然较少。本研究评估了HER2蛋白的异质性及其对HER2阳性乳腺癌（BC）新辅助治疗（NAT）结果的影响。共纳入295名接受新辅助抗HER2治疗的HER2阳性BC患者。通过不同强度下HER2染色细胞的百分比来量化HER2表达，并使用二次熵（QE）来评估异质性。总体pCR率为51.86%。HER2异质性患者的pCR率为24.5%，显著低于HER2同质性患者的62.5%（P < 0.001）。HER2异质性QE（HER2-HQE）与HER2 IHC 3+肿瘤细胞的百分比和激素受体（HR）状态相关（P < 0.001）。残留癌负荷（RCB）与HR状态、肿瘤分期、淋巴结分期、HER2 IHC 3+细胞百分比和HQE等级显著相关（P ≤ 0.017）。年龄、组织学分级或Ki67指数与之无关联。在HER2 IHC 3+ ≥95%的亚组中，无论是pCR率还是NAT后的RCB等级都与传统的临床病理参数无关，甚至与HER2-HQE和HR状态无关（P≥0.154）。对于低/中等HER2-HQE亚组，AJCC解剖分期在NAT后显著改善（P < 0.001），但对于高HQE病例则没有这种改善。总之，HER2异质性和HR状态是抗HER2 NAT结果的关键预测因素。较高的HER2-HQE与较高的RCB相关。通过HQE和HER2 IHC 3+百分比量化HER2异质性可能有助于优化临床实践中的治疗策略。
引言
过度表达人表皮生长因子受体2（HER2）的乳腺癌代表了一种具有独特生物学特征和治疗意义的分子亚型1,2。在新的辅助治疗环境中引入针对HER2的疗法，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，彻底改变了这种侵袭性疾病的Management3。新辅助治疗（NAT）在管理乳腺癌方面显示出显著的外科和预后益处4,5。目前，对于肿瘤负荷较高的HER2阳性乳腺癌患者（T2或LN+），使用针对HER2的药物治疗已成为标准临床治疗方法6。临床试验表明，与单独使用化疗相比，使用针对HER2的药物治疗结合化疗后可以实现更高的病理完全缓解（pCR）率，这也显著改善了这些患者的长期预后7,8。然而，32-54%的患者在NAT后仍有残留肿瘤，其中一小部分患者在NAT期间甚至会出现疾病进展9,10。残留肿瘤负荷（RCB）的程度与预后密切相关，较高的RCB水平与较差的生存结果相关11；反之亦然12,13。因此，在HER2阳性乳腺癌的NAT背景下，确定有效的病理预测因子（从而能够可靠预测pCR或高RCB（RCB2-3）的病理指标）对于指导最佳治疗决策非常重要。
HER2的过度表达和扩增可能表现为异质性模式，同一肿瘤内同时存在HER2阳性和HER2阴性肿瘤细胞亚群。研究表明，HER2异质性是影响抗HER2治疗疗效的关键不利因素之一14。HER2异质性患者对HER2靶向治疗的反应似乎较差15, 16, 17，这表现在使用含曲妥珠单抗的化疗后pCR率较低18,19。最近的一项前瞻性试验也证实了HER2异质性是T-DM1与帕妥珠单抗联合治疗反应的预测因子20。在常规实践中，如果需要，通过IHC确定HER2状态，随后进行FISH检测。诊断指南提出了HER2基因异质性的定义21。已经证明了HER2基因异质性与HER2靶向治疗反应之间的关系22,23。相比之下，HER2蛋白表达异质性的明确定义尚未建立24。大多数研究仅以定性方式检查了区域异质性19,20,25。很少有研究在细胞水平上进行更详细的HER2表达异质性分析。在这里，我们使用Rao的二次熵（QE）这一分类多样性测量指数对HER2蛋白表达异质性进行了定量分析26。评估了单细胞水平上的HER2表达水平，并利用不同表达水平的肿瘤细胞比例来确定HER2异质性QE（HER2-HQE）。研究了其与HER2阳性乳腺癌NAT总体疗效之间的关系，以及其他临床病理特征。
研究队列
这项回顾性队列研究包括了2019年至2023年间在深圳人民医院接受NAT的295名HER2阳性乳腺癌患者。大多数病例接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗的抗HER2 NAT治疗，部分病例的NAT方案中未包含帕妥珠单抗。从医疗记录中检索了NAT前后的临床和病理数据，包括基本的人口统计特征（年龄和性别）、AJCC临床分期等
患者特征
本研究共纳入295名接受NAT的HER2阳性乳腺癌患者。所有患者的新辅助治疗方案均包含曲妥珠单抗。其中82%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗；1名患者仅接受了曲妥珠单抗治疗；其余患者接受了曲妥珠单抗联合化疗。所有患者均为女性，诊断时平均年龄为47.3岁（中位数=49岁）。
讨论
HER2过度表达是乳腺癌中与不良预后相关的重要生物学标志物。HER2阳性乳腺癌具有高度恶性，对化疗反应较差。在HER2靶向疗法出现之前，HER2阳性乳腺癌的pCR率仅为24.4%，5年生存率为63.4%12,32。幸运的是，HER2靶向治疗的引入极大地改善了治疗结果。使用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的pCR率显著提高
作者贡献
JH收集和整理了临床病理数据，分析了数据并撰写了论文；JT分析了数据并撰写了论文；JL和HH收集了临床病理数据；DG提出了论文的想法，提供了指导并对论文进行了严格审阅。所有作者都阅读并批准了最终发表版本。
资助
该项目得到了吴洁平医学基金会（参考编号：320.6750.2023-18-90）的支持。
利益冲突声明
Jintao Hu报告称获得了吴洁平医学基金会的财务支持。Jintao Hu与吴洁平医学基金会存在关系，包括资金资助。其他所有作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
伦理批准和患者同意
该研究获得了深圳人民医院临床研究伦理委员会的批准（批准编号：LL-KY-2023144-02）。患者组织的获取是在遵循当地机构审查和《赫尔辛基宣言》的情况下，经过患者知情同意后进行的。
