《Molecular Immunology》：The dysregulation of B cells in systemic lupus erythematosus
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本综述系统阐述了B细胞在系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的核心作用，聚焦于B细胞受体（BCR）、Toll样受体（TLR7/9）、B细胞激活因子受体（BAFF-R）信号通路及B-T细胞交互的异常活化，并整合了遗传学、表观遗传学最新进展，讨论了靶向这些通路（如BTK抑制剂、CAR-T疗法）的治疗策略，为SLE的精准治疗提供了重要见解。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，其核心特征是免疫耐受丧失和针对核抗原的自身抗体产生。B细胞在SLE免疫病理中扮演着关键角色，其功能远超自身抗体生产，还包括抗原呈递、细胞因子分泌以及调节T细胞反应。异常的B细胞活化破坏了中枢和外周耐受检查点，导致自身反应性B细胞克隆增殖分化成浆母细胞和长寿命浆细胞。
BCR信号通路异常
B细胞受体（BCR）信号通路是B细胞活化的核心。BCR复合物由膜结合免疫球蛋白和Igα/Igβ信号亚基组成。抗原结合后，SRC家族激酶磷酸化Igα/Igβ的免疫受体酪氨酸激活基序，招募并激活Syk，进而磷酸化接头蛋白BLNK，激活BTK和PLCγ2。PLCγ2水解PIP2产生DAG和IP3，引起细胞内钙离子动员，激活PKC、MAPK通路，最终促使NF-κB和NFAT等转录因子活化，驱动B细胞增殖和存活。
在SLE中，BCR信号通路失调导致自身反应性B细胞逃逸删除。例如，PTPN22基因的rs2476601风险变异与SLE相关，该变异可能导致中枢耐受受损。IgG1重链的G396R突变通过增强ITT基序磷酸化和GRB2-BTK招募，强化BCR驱动的钙动员。FcγRIIB的I232T多态性则削弱了对B细胞活化的抑制作用。此外，LYN、BLK、BANK1等基因的变异也通过改变BCR信号激活阈值，促进B细胞过度活化和自身免疫。
TLR7/9信号通路异常
Toll样受体7和9（TLR7/9）识别核酸抗原，在SLE的B细胞过度活化和RNA/DNA相关自身抗体产生中起重要作用。TLR7和TLR9通过共用接头蛋白MyD88，招募IRAKs和TRAF6，激活TAK1，进而活化IKK复合物和MAPK通路，最终导致NF-κB和促炎基因的激活。
TLR7基因位于X染色体，其功能增益突变与SLE密切相关。例如，TLR7Y264H突变增强了对鸟苷和2',3'-cGMP的感知，在小鼠模型中引发严重的狼疮样病理。在活动性SLE患者中，TLR7促进淋巴结外B细胞分化，并抑制具有免疫抑制功能的B10细胞增殖。相比之下，TLR9在SLE B细胞中的功能更为复杂，其信号反应性受损可能导致调节性B细胞分化减少，同时通过竞争UNC93B1间接增强了TLR7的活性。PLD4基因突变导致核酸降解障碍，引起TLR7/9信号持续激活，是SLE发病的新机制。
B-T细胞交互异常
T细胞辅助，特别是滤泡辅助T细胞（Tfh）的帮助，对于自身反应性B细胞克隆的产生和自身抗体亲和力成熟至关重要。Tfh细胞通过分泌IL-21以及细胞接触依赖的分子如CD40L、ICOS和OX40L，促进B细胞分化。在SLE中，循环Tfh样细胞比例增加，且与疾病活动度相关。这些细胞具有类似生发中心Tfh细胞的特性，能促进浆细胞分化。此外，CD8+T细胞细胞毒性功能缺陷，导致其无法有效清除自身反应性B细胞，也破坏了外周耐受。信号淋巴细胞激活分子家族成员1（SLAMF1）在SLE患者T、B细胞上高表达，其单克隆抗体可减弱T-B细胞相互作用，减少IL-21和IL-17A分泌。
BAFF及细胞因子网络异常
B细胞激活因子（BAFF，亦称BLyS）是肿瘤坏死因子超家族成员，对B细胞存活和分化至关重要。SLE患者血清BAFF水平与疾病活动度正相关。BAFF过度表达的小鼠模型中，跨膜激活剂及CAML相互作用因子（TACI）的激活对致病性自身抗体产生和肾小球肾炎进展至关重要。靶向BAFF的单克隆抗体贝利尤单抗以及双重靶向BAFF/APRIL的泰它西普等在临床试验中显示出良好疗效，能降低疾病活动度和复发风险。
I型干扰素在SLE发病中起核心作用。它们由浆细胞样树突状细胞产生，可促进过渡期B细胞增殖、IL-6分泌和浆细胞分化，从而驱动自身抗体产生，形成正反馈循环。IFN-γ信号在B细胞内促进Tfh细胞生成和致病性体液免疫反应。靶向I型干扰素通路的药物如anifrolumab已成为SLE治疗的新选择。
治疗进展
SLE的治疗策略已转向精准靶向。B细胞耗竭仍是基础，但面临BAFF反弹等挑战，促使与贝利尤单抗等联合应用。新型CD19靶向CAR-T疗法在难治性SLE中诱导深度缓解。BTK抑制剂和TLR7/8拮抗剂在临床试验中显示出前景。表观遗传调节剂和多靶点方法旨在针对疾病的根本机制。
结论
异常的B细胞活化是SLE发病的基石，通过BCR、TLR7/9、BAFF-R信号通路和T-B细胞交互等整合机制，导致耐受丧失、自身抗体产生和多器官损伤。针对这些通路关键靶点的治疗策略正在不断发展，为SLE的个性化管理带来了希望。
