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这篇综述系统阐述了神经-免疫相互作用在疼痛发生与慢性化中的核心机制，强调了从外周组织到中枢神经系统（CNS）的整个疼痛轴上都存在复杂的神经免疫对话。文章深入探讨了伤害性、神经病理性及伤害可塑性疼痛中不同的免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、胶质细胞）和介质（如细胞因子、趋化因子）的作用，并指出针对特定神经免疫机制进行精准治疗（包括药物和非药物干预，如运动、饮食）的重要性，为理解慢性疼痛和开发新疗法提供了重要基础。
神经免疫相互作用：疼痛研究的新前沿
摘要
传统上，疼痛被视为一种神经中心现象，但现在我们清楚地认识到，疼痛涉及免疫系统与神经系统之间复杂的相互作用。这种神经-免疫相互作用贯穿整个疼痛轴，从外周组织、外周神经元、背根神经节（DRG），到脊髓和脊髓上中枢。免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、施万细胞以及脊髓和大脑中的胶质细胞）会释放多种炎症介质，包括细胞因子和趋化因子。免疫细胞增强疼痛的基本机制多种多样，并且在伤害性疼痛、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛条件下有所不同。免疫系统参与疼痛过程，为通过靶向这些机制来干预疼痛提供了巨大潜力。这些干预措施包括药物和基因治疗，以及可能影响全身和中枢神经系统（CNS）免疫活动的非药物治疗（如运动、饮食以及针对心理社会和行为特征的治疗）。从逻辑上讲，治疗的有效性应取决于治疗与相关神经免疫机制的匹配程度。
引言
免疫活动是疼痛的基础。从炎症介质在激活和致敏外周神经元中的作用，到神经炎症或神经免疫相互作用在整个神经系统中的作用，无不体现这一点。历史上，疼痛是从神经中心的角度来看待的。我们现在知道，多种免疫细胞和胶质细胞都参与其中。尽管免疫活动最初被认为与神经病理性疼痛和伤害性/炎症性疼痛有关，但现在它也被理解为伤害可塑性疼痛的主要贡献者。免疫细胞增强疼痛的机制多种多样，包括促炎细胞因子和趋化因子、生长因子、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）、前列腺素、补体等的释放引起的神经兴奋。神经免疫相互作用在神经病理性、伤害性/炎症性和伤害可塑性条件下发展和表现不同。
免疫源性因子通过作用于外周神经末梢、沿轴突、在背根神经节（DRG）、沿脊髓通路以及在大脑中产生和维持疼痛。在急性疼痛中，这些变化是适应性和有益的，有助于识别、隔离和组织修复，但它们可能变得不适应，并构成向慢性疼痛转变及其持续存在的基础。
神经免疫相互作用的部位
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外周神经末梢： 炎症介质，包括来自免疫细胞的细胞因子，激活并致敏外周神经末梢。反过来，伤害性神经元释放影响免疫细胞活动的免疫因子以及P物质等神经肽，引起神经源性炎症。
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外周神经： 沿轴突的免疫激活改变神经结构和功能。促炎细胞因子、NO和ROS增加神经兴奋性，损害髓鞘，破坏血-神经屏障，导致水肿以及免疫细胞、抗体和免疫产物的浸润。施万细胞像巨噬细胞一样，释放趋化因子（如单核细胞趋化蛋白-1 [MCP-1]），激活补体，并将促炎免疫细胞招募到损伤部位。它们还检测抗原（如P0和P2蛋白）并将其呈递给T细胞，导致其促炎激活，进而激活B细胞。
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脊髓背角： 作为感觉神经元过度活跃、应激和/或损伤释放可溶性因子的结果，胶质细胞（小胶质细胞/星形胶质细胞）被激活。这些神经元来源的胶质细胞激活剂包括NO、前列腺素、ATP、谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）、集落刺激因子-1（CSF-1）等细胞因子和fractalkine等趋化因子。小胶质细胞/星形胶质细胞通过释放包括NO、ROS、促炎细胞因子、趋化因子和ATP在内的因子作出反应。星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白的下调导致细胞外谷氨酸水平升高，增加神经元兴奋性。阻断胶质细胞激活或其促炎产物可以预防和逆转由外周组织炎症/创伤（伤害性疼痛）和周围神经损伤（神经病理性疼痛）引起的疼痛。相反，鞘内注射胶质细胞促炎产物会诱发疼痛。
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脊髓上部位： 效应多样，但包括胶质细胞（小胶质细胞/星形胶质细胞）的激活，以及细胞因子和趋化因子等免疫介质的释放。神经炎症具有多种效应，包括增加通常保护CNS的血脑屏障的通透性，导致免疫细胞（如白细胞）更易侵入CNS。
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系统性炎症： 系统性炎症也影响神经炎症和疼痛。全身循环的免疫细胞（外周血单核细胞）改变组织部位或全身的细胞因子（抗炎或促炎）。这些细胞因子影响外周伤害性神经元。虽然它们对CNS的影响通常受到血脑屏障的限制，但在神经炎症存在下，此屏障会受损。
尽管免疫/胶质细胞激活会放大疼痛，但这些细胞在疼痛消退中也很重要。早期促炎反应包括摄取和清除细胞碎片，以恢复健康的微环境。疼痛慢性化可被视为抗炎过程未能使促炎状态得到消退。
神经病理性疼痛的慢性化通路
神经病理性疼痛影响约十分之一的人，女性发病率高于男性。创伤、感染、毒素和变性可损伤神经，导致神经病理性疼痛。在损伤部位，神经元和免疫细胞之间存在双向通讯。损伤/变性的神经纤维释放神经肽和促炎介质。这些分子增加血管通透性，激活局部施万细胞、成纤维细胞、肥大细胞和组织驻留巨噬细胞，并招募循环免疫细胞到损伤部位。局部和浸润的免疫细胞通过清除细胞碎片（特别是受损髓鞘）来支持神经再生，促进轴突修复和髓鞘再生。但它们也通过释放促炎介质（如肿瘤坏死因子[TNF]、白细胞介素[IL-1β, IL-6, IL-17]、ROS和NOS、缓激肽、生长因子和前列腺素）来放大炎症。神经元像免疫细胞一样，表达细胞因子和趋化因子的受体，以及识别免疫细胞信号的模式识别受体。除了放大炎症，促炎介质还通过调节神经元离子通道来致敏伤害性神经元。
神经炎症从初始损伤/变性部位扩展到背根神经节（DRG）、脊髓背角和脊髓上脑区。在DRG实质内，卫星胶质细胞、驻留巨噬细胞以及浸润的单核细胞源性巨噬细胞和T细胞释放促炎介质，导致神经超兴奋性。免疫细胞也存在于包围DRG和脊髓的脑膜中。例如，伤害感受器分泌的CGRP和MCP-1招募树突状细胞，后者上调细胞因子产生并向T细胞呈递抗原。神经损伤后，树突状细胞和T细胞浸润到包围DRG的软脑膜中。神经损伤后B细胞被激活，并在包围DRG的脑膜层中分化为抗体产生细胞。B细胞通过产生自身反应性免疫球蛋白来驱动神经病理性疼痛的发展，这些球蛋白形成抗原-抗体免疫复合物，结合DRG和脊髓中的Fcγ受体，使伤害感受器超兴奋。
尽管神经炎症有助于神经病理性疼痛的发展，但它也是应对组织损伤、感染、毒素和神经变性的重要保护机制。有益效果取决于炎症和疼痛及时有效的消退。此消退阶段是高度动态和紧密协调的，涉及先天性和适应性免疫细胞、胶质细胞以及专门的促消退介质（SPMs），通过释放抗炎介质促进组织修复和疼痛消退。破坏此消退阶段会导致促炎和抗炎信号失衡。
总之，神经病理性疼痛的慢性化通路涉及从神经损伤或去神经部位的神经免疫相互作用向沿神经轴的扩展。这些过程代表了从持续的神经元活动（源于神经损伤）招募免疫和胶质细胞，到创建一个前馈循环的进展，其中免疫活动致敏并维持神经元活动，导致异常和持续疼痛。
伤害性疼痛的神经炎症通路：以类风湿关节炎和骨关节炎为例
与神经病理性疼痛不同，伤害性疼痛由非神经组织的实际或威胁性损伤引发。
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类风湿关节炎（RA）： RA是一种慢性自身免疫性炎症疾病，主要攻击远端小关节。遗传易感性、某些细菌、环境暴露和药物暴露被认为是诱因。归巢到关节的自身抗体诱导吸引炎症细胞。RA的特点是免疫细胞功能向促炎表型转变，产生慢性炎症和关节损伤。活化的巨噬细胞与T细胞相互作用，使其极化为促炎状态，放大促炎介质的产生。成纤维细胞和巨噬细胞通过释放降解酶和促炎介质增强炎症。这些过程产生促炎介质和强烈氧化应激的环境。持久的促炎产物和氧化应激使滑膜增生，导致软骨损伤和异常骨重塑。在周围，这种结构损伤伴随着感觉神经末梢向关节内的浸润，这些末梢对各种促炎介质产生反应。滑膜成纤维细胞分泌nectin-4，促进CGRP表达神经元长入滑膜增生区域。除了周围的神经炎症相互作用，浸润的免疫细胞放大促炎环境并致敏DRG神经元。DRG神经元也被免疫球蛋白G（IgG）自身抗体致敏，这些抗体形成免疫复合物并激活神经元Fcγ受体。RA进展与CNS神经炎症相关，包括海马体中的小胶质细胞激活，这与异常的神经元胰岛素样生长因子1（IGF1）受体信号传导有关。这代表了从伤害性疼痛状态向越来越具有伤害可塑性疼痛状态的转变。
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骨关节炎（OA）： OA是疼痛和残疾的主要原因，影响约18%的人口。OA的机制涉及滑液和关节组织中促炎介质和氧化应激的贡献。风险因素包括衰老、肥胖、关节损伤或手术、重复过度使用、家族史和关节畸形。OA是异质性的，具有多种表型，包括炎症性OA，其患病率高达60%。炎症性OA涉及整个关节，包括进行性软骨破坏、滑膜炎和软骨下骨重塑。其特征是促炎细胞因子的过度表达和关节积液（滑膜积液）。滑膜成纤维细胞释放趋化因子，将炎症单核细胞/巨噬细胞招募到滑膜中。最初的神经免疫相互作用由滑膜中聚集在表达TRPV1的神经元神经纤维周围的巨噬细胞介导。巨噬细胞与滑膜成纤维细胞一起，增强促炎细胞因子和其他促炎介质的释放，这些介质致敏伤害感受器并将神经炎症信号传递到DRG和CNS。软骨分解成分和坏死细胞激活巨噬细胞，增强其促炎特征，刺激软骨细胞释放降解酶，进一步放大组织破坏。软骨降解促进神经长入和受损组织的感觉神经支配。在DRG，伤害感受器的激活上调伤害性递质和促炎介质，加剧炎症和疼痛。与RA类似，CNS神经炎症与OA进展有关。例如，在OA患者的疼痛相关脑区，18 kDa易位蛋白（TSPO，一种神经炎症标志物）升高。OA中的CNS神经炎症与临床数据平行，表明许多OA患者开始呈现伤害可塑性疼痛的特征，并且对针对关节疾病的治疗反应性降低。
总之，与神经病理性疼痛不同，伤害性疼痛由组织损伤和组织炎症引发。随后的伤害性神经元致敏和神经长入是神经免疫相互作用的标志，这些相互作用进展为与神经病理性疼痛所述重叠但可能存在差异的DRG和CNS过程。
从临床前研究到人类的转化
关于疼痛中神经免疫相互作用的大部分知识来自临床前/动物模型，但向人类转化存在重大障碍。直接测量人类疼痛状况中的神经免疫相互作用至关重要。
通过评估疼痛相关的人体组织和使用正电子发射断层扫描（PET）与磁共振成像（MRI）结合对脑神经炎症进行成像，已经在转化观察结果方面取得了重要进展。来自疼痛性糖尿病多发性神经病变患者的皮肤活检显示巨噬细胞密度增加。外周神经样本显示更高的神经内巨噬细胞和其他免疫细胞密度。对人类神经病理性疼痛患者DRG的转录组学分析揭示了免疫反应和神经元可塑性的基因模块和信号通路。
使用靶向18 kDa易位蛋白（TSPO）的放射性配体的PET-MRI已被用于评估神经炎症。多项研究在慢性腰痛患者的丘脑中识别出TSPO信号。在膝OA中，TSPO表达更广泛，并且高表达与手术反应差相关。
这些数据提供了神经免疫参与人类慢性疼痛的转化证据。值得注意的是，研究结果指出了与疼痛机制描述符相关的差异。伤害性、神经病理性和伤害可塑性疼痛中的特定机制可以指导针对疼痛类型特定的机制匹配治疗，并突出了区分疼痛描述符的临床工具的潜在价值。
治疗意义
在免疫学上，炎症反应之后是消退阶段。几种促消退介质已被识别。效果包括刺激巨噬细胞清除细胞碎片和细菌，增强组织愈合，抑制趋化因子，以及刺激促炎免疫细胞离开部位。将炎症部位的巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞从促炎状态转变为抗炎状态，导致产生和释放抗炎介质。
IL-10作为促消退因子的范例，因其作为有效的内源性抗炎介质的核心重要性而被提出。几种促消退因子至少部分通过诱导IL-10起作用。
一线神经病理性疼痛治疗的有效性有限。使用中和抗体靶向促炎介质的神经病理性疼痛治疗结果不确定。促进消退的治疗，如通过低剂量IL-2疗法扩增调节性T细胞或通过饮食摄入omega-3或合成类似物增加SPM产生，正在被探索用于慢性疼痛和炎症的治疗。其他有前景的方法侧重于协调多种疼痛通路的调节节点。
对于伤害性疼痛，约40%的RA患者对外周作用的RA药物无反应。尽管最初对许多患者有效，但靶向单一促炎细胞因子的疾病修饰抗风湿药（DMARDs）随着疼痛变为中枢介导（包括神经免疫相互作用），疗效随时间降低。
在OA中，目前的治疗方法均不能延缓OA疾病进展。镇痛药、皮质类固醇和非甾体抗炎药都有长期安全性问题和有限且递减的疗效。与RA类似，一个主要因素是关节疾病贡献度的减少以及向CNS神经免疫参与的进展。
总之，药物治疗的一个关键方面是精确匹配药物与相关机制，以便为合适的患者匹配合适的治疗。在外周状态的伤害性和神经病理性疼痛与病情已中枢化涉及CNS神经免疫相互作用时，药物反应存在明显差异。了解疼痛病理生理学的异质性将有助于使用预测性生物标志物进行基于机制的治疗选择。
非药物治疗的潜力
有几种非药物治疗方法可能解决外周和CNS的神经炎症。这些包括运动的抗炎作用、饮食、改变与免疫活动相关的行为以及心理教育干预。识别与个体疼痛相关的相关机制性疼痛描述符可能有助于指导治疗匹配。如果病情主要是伤害性或神经病理性的，解决外周炎症过程的策略具有潜力。相反，如果表现已转变为伤害可塑性疼痛，方法则需要解决CNS神经炎症。
运动具有强大的抗炎作用。在外周，运动增加抗炎巨噬细胞的比例，其作用机制似乎在疼痛表型间有所不同。运动还减少系统性炎症。运动类型和强度可能很重要。饮食影响免疫系统。健康饮食降低系统性炎症。动物研究表明，减少能量摄入会抑制神经炎症。基于肠道微生物群在神经炎症中的作用，改变微生物组的饮食具有减轻疼痛的潜力。由于脂肪通过释放促炎脂肪因子增加系统性炎症，减肥减少系统性炎症，这可能是减肥在OA管理中有效的基礎。
睡眠和压力也与驱动系统性炎症有关。睡眠期间，大脑调节炎症细胞因子。睡眠持续时间减少和/或质量差会通过上调交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴活动来改变这种炎症平衡，激活炎症信号通路，导致外周和CNS组织致敏。此外，大脑代谢物的清除主要发生在睡眠期间。针对疼痛的睡眠干预可以改善睡眠，减少系统性炎症，并减轻疼痛。压力也通过上调交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴活动诱导系统性炎症，有可能致敏外周神经元和CNS，导致痛觉过敏。针对压力的非药物干预，包括正念冥想，可以减少系统性炎症和疼痛。
疼痛与其他心理特征之间的强关联，以及神经炎症过程和系统性炎症在许多这些特征中的共病参与，突出了心理和教育干预在解决神经炎症方面的潜在作用。
总之，有证据表明非药物治疗可以减少系统性炎症，并且有新兴证据表明可以减少CNS神经炎症。根据可改变的心理社会、行为和生活方式因素来定制干预措施，取决于对个体的疼痛机制表型的准确识别。
结论
毫无疑问，神经免疫相互作用/神经炎症导致疼痛。导致神经炎症发生和进展的机制多种多样，并且在伤害性、神经病理性和伤害可塑性条件之间有所不同。疼痛的慢性化涉及神经炎症的中枢化程度增加，包括脊髓和脊髓上机制。药物和非药物治疗可以针对这些机制，但需要精确靶向以解决疼痛表型和相关神经免疫相互作用的特定方面。未来的进展需要改进对人类神经炎症的测量，并开发临床工具来识别疼痛的机制描述符，以便将正确的治疗与正确的患者相匹配。
