《Neurobiology of Disease》：Resilience and susceptibility to fear extinction are associated with alterations in neurogenesis and brain-wide activity
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本研究针对恐惧相关疾病中恐惧消退个体差异的神经机制，通过Pavlovian恐惧条件化-消退模型将小鼠分为消退表型组，发现易感表型小鼠齿状回颗粒细胞下区（SGZ）双皮质素（DCX）阳性神经发生增加，DNA烷化剂替莫唑胺（TMZ）可抑制神经发生并损害雄性小鼠恐惧消退。c-Fos免疫荧光显示表型相关脑区激活差异，主成分分析（PCA）和网络分析揭示雄性小鼠存在与消退表型相关的全脑活动模式重组。该研究为恐惧相关疾病的个体化治疗提供了新靶点。
当刺耳的警报声响起，经历过爆炸现场的老兵会不自觉地蜷缩身体——这种创伤后应激障碍（PTSD）的典型症状，源于恐惧记忆难以消退的病理特征。事实上，恐惧相关疾病是最高发的精神疾病之一，但为何在相似创伤经历中仅有部分个体发展为病理性恐惧，其神经机制至今成谜。近年来，海马神经发生与全脑网络活动被证实参与恐惧调节，但二者如何介导恐惧消退的个体差异仍是未解之谜。2026年发表于《Neurobiology of Disease》的研究首次同步解析了神经发生与全脑活动模式在恐惧消退表型分化中的作用机制。
为揭示个体差异的神经基础，研究团队采用听觉恐惧条件化-消退范式，通过冻结行为将30只雄性和30只雌性C57BL/6J小鼠划分为消退韧性、中间型与易感表型。通过免疫荧光量化神经发生标志物Ki67（细胞增殖标记）和双皮质素（DCX，早期神经元标记），并利用c-Fos染色绘制10个恐惧相关脑区的活动图谱。采用主成分分析（PCA）、k均值聚类和Pearson相关网络分析全脑活动模式，并通过DNA烷化剂替莫唑胺（TMZ）干预神经发生验证其功能。
3.1. 基于消退模式识别不同表型小鼠
通过冻结行为百分比和消退下降率双标准，成功分离出雄性和雌性小鼠的三种表型。易感型小鼠在消退第三天（E3）冻结水平显著高于韧性型（雄性p<0.001，雌性p<0.05），且曲线下面积（AUC）存在组间差异。
3.2. 神经发生在易感表型中增强
意外发现易感雄性小鼠齿状回颗粒细胞下区（SGZ）的DCX表达显著升高（p<0.01），雌性呈现相同趋势。替莫唑胺（25 mg/kg）干预可抑制雄性小鼠SGZ区Ki67+与DCX+表达（p<0.01），并损害恐惧消退（p<0.05），但对雌性无影响，即使增加给药周期仍无效。表明神经发生增加可能是易感个体的代偿机制。
3.3. 表型相关脑区激活差异
在雄性易感小鼠中，边缘下皮层（IL）c-Fos表达升高（p<0.05），而海马CA1、CA3区和缰核（HAB）活动降低（p<0.05）。雌性仅见齿状回（DG）活动增强（p<0.05），提示脑区激活模式存在性别差异。
3.4. 全脑活动模式与网络重组
PCA分析显示，雄性小鼠的韧性/易感表型在PC1（26%方差）和PC2（23%方差）上明显分离，前额叶-海马区域贡献最大；k均值聚类与表型显著相关（p=0.034）。网络分析发现易感雄性出现前额叶-杏仁核（PL-LA）、海马-缰核（CA1-HAB）连接增强，而雌性易感表型以海马-丘脑（CA3-PVT）连接为主。表明恐惧消退差异由神经环路重组而非全局连接改变驱动。
该研究首次揭示神经发生增强是恐惧消退易感个体的内在代偿特征，且替莫唑胺的性别特异性效应提示雌性可能存在神经发生调控的替代机制。全脑活动分析进一步证实，恐惧消退表型与特定脑区激活模式及网络重组密切相关，尤其在雄性中呈现更明确的神经表征。这些发现为理解恐惧相关疾病的个体易感性提供了新视角：海马神经发生可作为内源性补偿靶点，而全脑活动模式或成为表型分型的生物标志物。未来针对神经发生-脑网络交互作用的深入研究，有望为PTSD等疾病的个体化治疗开辟新途径。
