《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》：The Effects of Tonic and Burst Spinal Cord Stimulation on Cortical Pain Processing and Their Interaction With Conditioned Pain Modulation
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本研究针对慢性疼痛治疗中脊髓电刺激（SCS）的作用机制尚不明确的问题，由荷兰伊拉斯谟大学医学中心团队开展，探讨了强直性（tonic）和爆发式（burst）SCS对疼痛皮层处理的影响及其与条件性疼痛调制（CPM）的相互作用。通过脑磁图（MEG）记录21名持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2）患者在三种SCS模式（tonic、burst、sham）下，于CPM前、中、后对疼痛性电刺激的皮层反应（时域诱发电位和时频域β事件相关同步化ERS）。结果显示，SCS模式对皮层诱发电位和诱导反应（beta ERS）的影响不同，且与CPM存在复杂交互作用，表明tonic SCS可能通过抑制上行外侧通路，而burst SCS可能更多影响下行调制通路。这为理解SCS的作用机制提供了新的皮层活动证据，超越了传统主观疼痛评分，对优化慢性疼痛的神经调控治疗具有重要意义。
慢性疼痛，一种持续或反复发作超过三个月的痛苦状态，是全球范围内导致疾病和残疾负担的重要因素。由于其复杂和多维的特性，慢性疼痛的理解和有效治疗仍然面临巨大挑战。传统的评估多依赖于患者主观的疼痛评分，这为精准量化疼痛带来了困难。疼痛的处理涉及三条相互作用的通路：负责感觉辨别成分的上行外侧通路、负责动机情感成分的上行内侧通路，以及下行调制通路。慢性疼痛被认为与这些通路之间的失衡有关，因此，治疗策略应着眼于恢复通路的平衡。
脊髓电刺激（SCS）是一种成功的侵入性神经调控疗法，用于治疗某些慢性疼痛病症，如复杂性区域疼痛综合征和持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2）。传统的SCS模式是强直性（tonic）刺激，在诱导感觉异常的同时施加脉冲。近十年来，无感觉异常的SCS模式得以发展，其中之一是爆发式（burst）SCS，其脉冲串模拟生理性的丘脑-皮层放电模式。尽管SCS在临床应用中取得了成效，但其确切的作用机制，特别是在皮层水平对疼痛刺激的处理影响，仍不明确。此外，SCS对条件性疼痛调制（CPM）——一种评估下行疼痛通路功能的“疼痛抑制疼痛”的内源性疼痛调制机制——的影响，先前研究结果不一，且多基于主观疼痛评分，缺乏客观的神经生理学证据。
为了更深入地探究SCS的作用机制，特别是强直性和爆发式SCS如何影响大脑皮层对疼痛的处理，以及这种影响如何与内源性的疼痛抑制系统（CPM）相互作用，来自荷兰伊拉斯谟大学医学中心麻醉科疼痛医学中心的研究团队开展了一项探索性研究。该研究首次结合脑磁图（MEG）技术，客观地记录了SCS治疗患者在CPM范式下对疼痛刺激的皮层反应，相关成果发表在《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》期刊上。
研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：研究招募了21名植入SCS装置治疗PSPS-T2的患者，每位患者需参与三次实验会话，分别接受强直性（tonic）、爆发式（burst）和假性（sham）SCS刺激，每次会话间隔一周，顺序随机。在每个会话中，利用脑磁图（MEG）系统记录患者在接受疼痛性电刺激（测试刺激，TS）时的皮层活动，该刺激施加于右侧胫神经。MEG测量在CPM的三个条件下进行：施加条件刺激（CS，采用冰袋置于左前臂）之前、期间和之后。通过对MEG信号进行预处理、源定位分析，研究人员在定义的感兴趣区域（ROIs，包括与外侧和内侧疼痛通路相关的脑区）内，分析了疼痛刺激引发的时域诱发电位（反映早期感觉处理）和时频域的诱导反应（特别是beta频段的事件相关同步化，ERS，反映自上而下的调制过程）。采用重复测量方差分析（ANOVA）等统计方法比较不同SCS模式和CPM条件下的皮层反应差异。
结果
受试者特征
最终有14名患者的数据纳入分析。这些患者平均患有慢性疼痛21年，接受SCS治疗平均5年。
疼痛评分
患者在接受SCS治疗期间的慢性疼痛评分在tonic SCS下平均为4.5分（0-10数字评分量表，NRS），burst SCS下为3.8分，sham SCS下为5.2分。对于测试刺激（TS）的疼痛评分，在CPM期间，所有三种SCS模式下均出现统计学显著降低。条件刺激（CS）的疼痛评分在tonic SCS下较高（平均5.8分），在burst和sham SCS下均为4.9分。不同SCS模式间具有抑制性CPM效应的参与者比例无显著差异。
时域反应-诱发电位
在CPM之前，tonic SCS下，与外侧疼痛通路相关的脑区（如初级体感皮层S1、次级体感皮层S2、后岛叶皮层）的诱发电位振幅倾向于最低，而burst SCS下则最高，但差异未达到统计学显著性。在CPM期间（并行CPM测试范式），诱发电位振幅在sham和burst SCS下的多个脑区出现统计学显著降低，而在tonic SCS下仅观察到最小程度的降低甚至无降低。在CPM之后（序贯CPM测试范式），诱发电位振幅在burst和sham SCS下多数脑区仍低于CPM前，而在tonic SCS下未观察到降低，在某些脑区甚至有所增加。
时频域反应-诱导反应（Beta ERS）
在CPM之前，诱导反应中的beta事件相关同步化（ERS）功率在burst SCS下于外侧通路相关脑区最高，在tonic和sham SCS下相似。在CPM期间，beta ERS功率在tonic和burst SCS下出现降低，而在sham SCS下则未变化或略有增加，但差异未达到统计学显著性。在CPM之后，beta ERS功率在不同SCS模式下变化不一致，且无统计学显著差异。
讨论
这项探索性研究首次直观展示了在强直性、爆发式和假性脊髓电刺激下，大脑皮层对疼痛刺激的反应，以及这些反应如何受到条件性疼痛调制的影响。研究结果揭示了不同SCS模式和CPM条件对皮层活动的复杂调节作用。
研究发现，强直性SCS在CPM前降低了与外侧疼痛通路相关的脑区的诱发电位振幅，这与先前部分研究一致，提示tonic SCS可能通过抑制上行外侧通路的输入来发挥作用。然而，爆发式SCS在CPM前却显示出较高的诱发电位振幅，这与部分预期及其个案研究结果不同，突出了个体间差异以及SCS效果可能受多种因素影响。
在诱导反应方面，beta ERS被认为反映了自上而下的疼痛调制过程。本研究中，在假性SCS下CPM前观察到的较低beta ERS功率，可能反映了慢性疼痛患者下行调制系统处于一种持续激活状态。而在强直性和爆发式SCS下，随着慢性疼痛的缓解，beta ERS功率有所增加，并且在CPM期间出现了降低，这种模式更接近于健康个体的反应，提示SCS可能通过恢复下行疼痛通路的功能来发挥治疗作用。
条件性疼痛调制对皮层反应的影响也因SCS模式而异。在假性SCS下，CPM对诱发电位振幅的抑制效应最为明显，而在强直性SCS下这种抑制效应很弱，这可能是因为tonic SCS已经预先抑制了皮层反应，限制了CPM的额外抑制空间。相反，对于反映自上而下调制的beta ERS，CPM的抑制效应在强直性和爆发式SCS下更为明显，而在假性SCS下则无变化，进一步支持了SCS对下行通路功能的调节作用。
综上所述，强直性和爆发式SCS可能通过不同的机制影响疼痛处理。强直性SCS可能主要通过抑制上行外侧通路（底向上的感觉输入）来发挥作用，而爆发式SCS可能更多地影响涉及下行调制（自上而下的控制）的机制。条件性疼痛调制作为一种探测下行通路功能的工具，其与SCS的交互作用在皮层反应水平上得到了体现，这超越了单纯行为学疼痛评分所能提供的信息。
这项研究的意义在于，它利用客观的脑磁图指标，为理解脊髓电刺激如何影响大脑层面的疼痛处理提供了新的视角。研究表明，诱发电位和诱导反应（beta ERS）可能分别反映了疼痛处理中不同的神经过程（底向上感觉输入 vs. 自上而下控制），而SCS和CPM对这些过程的影响是不同的。这种区分有助于更精细地理解SCS的作用机制，从而为未来开发更具针对性的神经调控治疗策略提供理论基础。当然，由于本研究的探索性质和样本量限制，这些发现需要在更大规模的研究中得到进一步验证。研究中也存在一些局限性，如条件刺激的强度、测试刺激的应用部位等，这些因素都可能对结果产生影响。尽管如此，这项研究无疑为深入探索慢性疼痛的神经机制及其调控打开了一扇新的窗口。
