《npj Precision Oncology》：ACACA modulates R-loop homeostasis to enhance lipid metabolism and microenvironmental interactions in ccRCC
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本研究针对R-loop在肾透明细胞癌(ccRCC)肿瘤微环境(TME)中的作用机制不明确的问题，通过整合多组学数据与实验验证，发现ACACA作为关键代谢驱动因子，通过维持R-loop稳态促进脂肪酸代谢重编程和线粒体功能，从而推动ccRCC恶性进展。该研究为ccRCC提供了新的预后生物标志物和治疗靶点，发表于《npj Precision Oncology》。
在泌尿系统肿瘤中，肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)因其独特的代谢特征而备受关注。这种肿瘤类型最显著的特点就是细胞内大量脂质堆积，使得肿瘤细胞在显微镜下呈现"透明"的外观。然而这种看似富足的表象背后，隐藏着复杂的代谢重编程机制。近年来，科学家们逐渐认识到，除了经典的基因突变之外，表观遗传调控和基因组稳定性维持机制在肿瘤发生发展中扮演着关键角色。
其中，R-loop作为一种特殊的三链核酸结构，由DNA-RNA杂交链和一条单链DNA组成，近年来被发现在基因表达调控和基因组稳定性维持中发挥双重作用。正常情况下，R-loop参与重要生物学过程，但异常积累会导致DNA损伤和基因组不稳定性。尽管R-loop在多种癌症中被证实与肿瘤发生相关，但它在ccRCC肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)重塑和代谢重编程中的具体作用机制尚不明确，这成为当前研究的重要空白点。
为了解开这一科学谜题，研究团队在《npj Precision Oncology》上发表了最新研究成果，系统阐述了ACACA（乙酰辅酶A羧化酶α）如何通过调控R-loop稳态，成为连接基因组应激与脂代谢重编程的关键枢纽。
研究团队采用多组学整合分析策略，主要关键技术包括：利用公共数据库的ccRCC转录组和临床数据集，通过单样本基因集富集分析(single-sample gene set enrichment analysis, ssGSEA)量化R-loop相关活性；运用线性机器学习算法构建预后模型；结合单细胞转录组学解析细胞异质性；采用空间转录组技术定位基因表达空间分布；并通过体外实验和异种移植模型进行功能验证。
ACACA是R-loop相关预后模型中的核心因子
通过分析ccRCC转录组数据，研究人员发现R-loop活性在晚期疾病中显著升高，且与不良预后密切相关。在众多R-loop相关基因中，ACACA在多个线性预后模型中均表现出主导性贡献，同时与代谢重编程呈现强相关性。这一发现提示ACACA可能是连接R-loop动态平衡与代谢调控的关键分子。
单细胞水平揭示ACACA的表达特征与细胞间通讯作用
单细胞转录组分析显示，ACACA在恶性细胞中表达相对较高，这些细胞作为细胞间通讯枢纽，通过脂代谢相关信号通路与其他细胞类型相互作用。空间转录组数据进一步证实ACACA在恶性肿瘤区域的特异性富集，强调了其在肿瘤实质中的重要作用。
实验验证ACACA的生物学功能机制
体外和异种移植实验证明，ACACA促进细胞增殖和迁移，同时抑制细胞凋亡。机制上，ACACA过表达导致R-loop积累减少，脂肪酸代谢增强和线粒体功能改善。这些结果明确了ACACA通过维持R-loop稳态，协调脂代谢重编程与基因组稳定性之间的平衡，从而驱动肿瘤进展。
研究结论表明，ACACA作为R-loop相关的代谢驱动因子，在ccRCC中构建了基因组应激与脂代谢重编程之间的桥梁，同时参与肿瘤微环境重塑。该研究不仅揭示了R-loop稳态在肿瘤代谢调控中的新机制，还为ccRCC提供了潜在的预后生物标志物和治疗靶点。ACACA介导的代谢-基因组稳定性轴可能成为未来ccRCC精准治疗的新策略，为克服当前靶向治疗耐药性提供了新思路。
