《Scientific Reports》：Multi-omics analysis reveals that ginsenoside Rb1 improves prognostic outcomes in sepsis by modulating mitochondrial metabolism MTHFD2 targets
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本研究针对脓毒症预后差、缺乏有效治疗靶点的问题，通过多组学分析探索线粒体代谢关键基因MTHFD2在脓毒症中的作用机制，发现人参皂苷Rb1可特异性结合MTHFD2并改善脓毒症模型动物的器官功能与生存率，为临床治疗提供了新靶点。
脓毒症作为危及生命的全身性感染反应，已成为重症监护室患者死亡的主要原因之一。尽管抗感染治疗和支持技术不断进步，脓毒症患者的长期预后仍不理想，其复杂的病理生理机制尚未完全阐明。近年来，研究者将目光投向细胞能量代谢的核心——线粒体。当机体发生严重感染时，线粒体代谢紊乱不仅导致细胞能量危机，还会引发过度炎症反应和器官损伤，这为脓毒症治疗提供了新的思路。
发表于《Scientific Reports》的这项研究通过多组学联合分析，首次系统揭示了线粒体代谢相关基因（MMRG）在脓毒症中的调控网络，并发现关键靶点MTHFD2（亚甲基四氢叶酸脱氢酶2）可能通过改变血小板代谢状态影响免疫微环境。更引人注目的是，研究者从天然药物成分中筛选出人参皂苷Rb1（Ginsenoside Rb1, Grb1），证实其能与MTHFD2特异性结合，在动物实验中显著改善脓毒症模型的器官功能和生存率。
关键技术方法
研究团队从公共数据库获取脓毒症与正常样本的转录组数据，筛选差异表达的MMRG并构建风险预测模型。通过免疫浸润分析评估模型与免疫细胞亚群的关联，利用单细胞测序技术定位MTHFD2在特定细胞类型中的表达特征。采用分子对接模拟Grb1与MTHFD2的相互作用，最后通过盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症大鼠模型验证Grb1的干预效果。
研究结果
- 1.
MMRG差异表达谱构建
通过生物信息学分析发现脓毒症患者样本中存在86个显著差异表达的MMRG，其中MTHFD2在脓毒症组中表达显著上调，且与患者不良预后呈正相关。
- 2.
风险模型与免疫浸润关联
基于MMRG构建的风险评分模型能有效区分高危患者，免疫细胞分析表明高风险组中中性粒细胞浸润增加而淋巴细胞比例下降，提示MTHFD2可能通过调节免疫细胞功能影响病程。
- 3.
单细胞分辨率下的靶点验证
单细胞测序显示MTHFD2在血小板前体细胞中高表达，基因集富集分析表明其可能通过调控糖酵解和氧化磷酸化通路改变血小板代谢状态。
- 4.
天然化合物筛选与验证
分子对接结果表明Grb1与MTHFD2蛋白的活性口袋具有稳定结合能力，结合自由能达-7.8 kcal/mol。动物实验证实Grb1干预后，脓毒症大鼠肝脏、肾脏组织中MTHFD2表达下降，血清炎症因子水平降低，7天生存率提高40%。
结论与讨论
本研究通过多组学整合分析，建立了线粒体代谢基因与脓毒症预后的关联模型，首次提出MTHFD2可能是连接代谢重编程与免疫紊乱的关键节点。更重要的是，发现传统中药活性成分Grb1能特异性靶向MTHFD2并改善脓毒症预后，为开发基于代谢调控的脓毒症治疗策略提供了实验依据。该研究不仅深化了对脓毒症病理机制的理解，也展示了多组学技术在新药靶点发现中的强大潜力。
