《Scientific Reports》：Metabolomic-driven prediction of the mutational status of healthy individuals with a family history of hereditary breast and ovarian cancer syndrome: the HRRmet study
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本研究针对遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）高危人群的早期识别难题，通过代谢组学分析首次建立了健康个体DNA同源重组修复（HRR）基因突变状态的预测模型。研究人员采用液相色谱-质谱联用技术对携带HRR基因致病性变异（PVs）的健康人群进行非靶向代谢组学分析，开发出全局预测模型（准确率61.9%）和基因特异性模型（准确率>80%），为HBOC早期筛查提供了新的生物标志物体系。
在遗传性肿瘤研究领域，科学家们长期致力于破解家族性癌症的遗传密码。遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）作为最常见的遗传性肿瘤综合征之一，其主要致病机制与DNA同源重组修复（HRR）通路基因的胚系突变密切相关。尽管目前已知BRCA1、BRCA2等基因的致病性变异（PVs）会显著提升患癌风险，但如何在健康人群中精准识别突变携带者仍面临重大挑战。传统的基因检测方法虽然准确，但存在成本高、普及度低等问题，迫切需要开发新型的生物标志物检测体系。
这项发表于《Scientific Reports》的研究开创性地将代谢组学分析应用于HBOC高危人群的突变状态预测。研究团队另辟蹊径，假设HRR基因突变会在个体代谢层面留下特定"指纹"，从而可通过代谢特征反推基因突变状态。为此，他们招募了具有HBOC家族史的健康人群作为研究对象，通过级联检测（Cascade testing）和Sanger测序技术明确其HRR基因（包括BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2和RAD51）的突变携带状态。
关键技术方法包括：采用级联检测策略筛选具有HBOC家族史的健康人群（31对携带者/非携带者），通过Sanger测序确认HRR基因（BRCA1/BRCA2/PALB2/ATM/CHEK2/RAD51）突变状态，利用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向代谢组学分析，并运用机器学习算法构建预测模型。
代谢特征筛选
研究人员通过对比分析发现，健康携带者与非携带者之间存在显著的代谢差异。从大量代谢物中精准筛选出31种具有区分度的标志物，这些代谢物涉及脂质代谢、氨基酸代谢等多条通路，为构建预测模型奠定了物质基础。
预测模型构建
基于机器学习算法开发的全局预测模型达到了61.9%的准确率。值得注意的是，基因特异性模型表现出更优的性能，准确率突破80%且所需代谢物数量更少。这表明不同HRR基因突变可能对应独特的代谢特征谱。
模型验证与应用
研究通过交叉验证证实了模型的稳定性。特别值得关注的是，基因特异性模型仅需少量代谢物即可实现高精度预测，这为未来临床转化提供了可行性依据。这种"少而精"的特征选择策略大幅提升了检测效率。
该研究首次在分子水平证实了HRR基因缺陷型基因型在健康个体中具有独特的代谢表型。这一发现不仅深化了对HRR通路生物学功能的理解，更重要的是开辟了肿瘤遗传易感性筛查的新途径。代谢组学特征作为基因突变的功能性输出，能够反映基因缺陷导致的系统性生理改变，从而为早期风险评估提供了动态生物标志物。
从临床转化视角看，这种非侵入性的血液检测方法有望成为传统基因检测的有效补充。特别是对于资源有限地区的高危人群筛查，代谢组学检测更具普及优势。未来通过扩大样本量、优化模型参数，这一策略或可应用于其他遗传性肿瘤综合征的早期预警，最终实现从"治已病"到"防未病"的跨越。
