《Nature Communications》：Neoadjuvant modified FOLFIRINOX plus nivolumab in borderline-resectable pancreatic ductal adenocarcinoma: a pilot phase 1 trial
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【编辑推荐】针对胰腺导管腺癌（PDAC）免疫治疗困境，本研究探索新辅助改良FOLFIRINOX（mFFX）联合纳武利尤单抗在临界可切除PDAC的疗效。结果显示：79%患者成功手术，9%达病理完全缓解，免疫微环境分析显示浆细胞/CD8+T细胞浸润增加。该方案为PDAC免疫联合治疗提供新方向。
胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，长期困扰着临床工作者。其五年生存率不足10%，素有"癌王"之称。尤其对于处于临界可切除（borderline-resectable）阶段的患者，手术切除虽存在理论可能，但术后复发风险极高。更令人沮丧的是，尽管免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得突破，但在PDAC领域却屡屡受挫——除极少数微卫星高度不稳定（MSI-H）病例外，免疫单药或联合化疗方案均未能显著改善患者生存。这一困境背后，是PDAC特有的免疫抑制微环境在作祟：致密的基质屏障、稀缺的T细胞浸润以及丰富的免疫抑制细胞群体，共同构筑了一道道防御壁垒。
面对这一挑战，研究者将目光投向了新辅助治疗领域。理论上，术前化疗联合免疫治疗可能通过缩小肿瘤、改变微环境为手术创造更有利条件。但这一设想需要临床证据支撑。为此，研究团队开展了一项单臂、前瞻性Ⅰb/Ⅱ期研究者发起试验（NCT03970252），探索新辅助改良FOLFIRINOX（mFFX）联合纳武利尤单抗在临界可切除PDAC患者中的安全性与有效性。
该研究主要聚焦两个核心问题：这一联合方案是否安全可行？能否诱导有临床意义的病理学反应？经过严谨的临床试验，研究团队交出了一份令人鼓舞的答卷。结果显示，在28例入组患者中，22例（79%）成功接受了根治性手术，且未发生≥3级免疫相关不良事件。所有3-4级治疗相关不良事件均归因于化疗成分。更引人注目的是病理学反应：根据美国病理学家协会（CAP）评分标准，9%的患者达到病理完全缓解（pCR），9%达到近完全缓解，72%达到部分缓解，总体病理反应率令人振奋。
在次要终点方面，CA19-9反应率、R0切除率等指标也呈现积极信号。生存数据分析显示，中位无病生存期（DFS）达19.7个月，中位无进展生存期（PFS）为26个月，中位总生存期（OS）更是达到38个月——这一数据在PDAC治疗史上堪称亮眼。该研究结果已发表于《Nature Communications》杂志，为PDAC免疫联合治疗提供了新的思路。
关键技术方法
本研究采用前瞻性单臂临床试验设计，纳入28例临界可切除PDAC患者，给予新辅助mFFX联合纳武利尤单抗治疗。通过手术标本进行CAP病理评分评估主要终点。利用基因表达分析、免疫组织化学和空间转录组学技术，对比分析联合治疗组与单纯mFFX历史对照组的肿瘤免疫微环境特征。
研究结果
安全性特征与手术可行性
研究达到共同主要终点（安全性和病理反应率）。28例患者中22例（79%）成功接受手术切除，无≥3级免疫相关不良事件发生。所有3-4级治疗相关不良事件均与化疗相关，表明联合用药方案安全性可控。
病理学反应深度
根据CAP评分标准，病理完全缓解（pCR）率为9%，近完全缓解率9%，部分缓解率72%，显示治疗方案诱导了显著的肿瘤细胞杀伤效果。这一病理缓解程度在PDAC新辅助治疗领域中表现突出。
生存获益分析
次要终点分析显示，中位无病生存期（DFS）为19.7个月，中位无进展生存期（PFS）达26个月，中位总生存期（OS）为38个月，表明治疗策略可能带来长期生存获益。
免疫微环境重塑
探索性分析揭示，与单纯mFFX治疗相比，联合治疗组肿瘤内浆细胞和CD8+T细胞浸润显著增加。空间转录组学显示淋巴样聚集体中浆细胞/B细胞比率升高，终末耗竭CD8+T细胞富集，而祖细胞耗竭CD8+T细胞和中央记忆CD4+T细胞减少，提示联合治疗可能通过改变免疫细胞组成增强抗肿瘤免疫。
结论与展望
本研究首次证实新辅助mFFX联合纳武利尤单抗在临界可切除PDAC中的安全性与有效性，病理缓解率与生存数据均令人鼓舞。免疫微环境分析提示联合治疗可能通过募集浆细胞和重塑T细胞状态增强抗肿瘤免疫。这些发现为PDAC免疫联合治疗策略提供了新依据，支持开展更大规模随机对照试验验证这一方案的价值。该研究标志着PDAC免疫治疗领域的重要进展，为突破这一难治性肿瘤的治疗瓶颈带来了新希望。
