DNA-蛋白质交联会促进由cGAS-STING通路驱动的早衰现象以及胚胎致死性

《SCIENCE》：DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality

SPRTN酶通过修复DNA-蛋白交联物（DPCs）维持基因组稳定，其缺失导致DPCs积累引发细胞分裂异常和cGAS-STING免疫通路激活，造成炎症和早衰，小鼠模型证实抑制该通路可缓解症状。

　　

编辑总结

DNA可能会与蛋白质结合形成有害的交联结构。这些DNA-蛋白质交联会干扰细胞的正常功能，如果得不到修复，会在细胞分裂时引发错误。Tomaskovic等人发现，SPRTN这种酶可以通过清除这些交联来防止这些问题。当SPRTN缺失时，受损的DNA会渗入细胞内部，错误地触发免疫防御机制。在小鼠中，这种持续的免疫激活会导致炎症、发育障碍和早衰症状。阻断这一免疫途径可以逆转这些效应，表明DNA修复缺陷会通过引发有害的免疫反应来缩短寿命。——Stella M. Hurtley

结构化摘要

引言

DNA-蛋白质交联（DPCs）是一种高毒性的损伤类型，其中蛋白质与DNA发生共价结合，阻碍了复制和转录等关键过程。为了维持基因组的稳定性，细胞依赖于专门的修复机制来清除这些交联。蛋白酶SPRTN是首个被发现的能够通过切割DNA中的蛋白质成分来修复这些损伤的酶。尽管SPRTN在DNA复制过程中的作用已被充分研究，但其在细胞周期其他阶段的作用仍不完全清楚。重要的是，SPRTN的遗传性失活突变会导致Ruijs-Aalfs早衰综合征（RJALS），这是一种以早衰和早期肝癌为特征的罕见疾病。这些观察结果表明，未修复的DNA交联会对健康产生严重影响，尽管它们与衰老和疾病之间的具体机制尚不清楚。

研究依据

我们假设，由于SPRTN失活而持续存在的DNA交联可能会干扰有丝分裂，导致染色体分离错误、微核形成以及细胞质中错误定位的DNA片段积累。这些未修复的DNA交联不仅可能损害基因组的完整性，还可能通过识别细胞质中的DNA和微核来激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）所介导的先天免疫途径。鉴于慢性炎症在衰老过程中的作用，我们认为cGAS-STING介导的炎症信号通路可能参与了SPRTN缺乏所导致的病理结果，包括早衰样表型。

结果

我们发现SPRTN不仅在DNA复制（S期）过程中，而且在有丝分裂（M期）过程中也能修复DNA交联。SPRTN的失活会导致DNA交联的积累，从而引发染色体分离错误和含有持续存在的DNA交联及受损DNA的微核形成。从这些缺陷细胞核释放到细胞质中的DNA会被cGAS-STING途径检测到，进而触发炎症信号通路。SPRTN缺陷细胞表现出细胞质中DNA含量升高以及干扰素刺激基因表达增加，这表明DNA交联的泄漏激活了cGAS-STING通路。

为了探究这一反应的生理后果，我们构建了一种携带RJALS中发现的Y118C Sprtn突变的小鼠模型。这些小鼠积累了未修复的DNA交联和微核，表现出强烈的先天免疫激活，并表现出类似人类疾病的特征，包括体型缩小、颅面畸形、眼部缺陷、脂肪营养不良、驼背和过早脱发，其中一些症状在胚胎发育期间就已显现。从早期开始对cGAS-STING进行遗传或药物抑制可以改善早衰样症状并挽救胚胎的致死性。这些发现表明，先天免疫激活在未修复DNA交联的病理生理过程中起着核心作用。

结论

我们的研究表明，未修复的DNA交联（包括在有丝分裂过程中产生的）可以激活先天免疫途径，对发育和衰老产生有害影响。SPRTN对于修复复制期和有丝分裂期的DNA交联至关重要，从而防止这些损伤引发免疫反应。抑制cGAS-STING途径可以挽救因DNA交联积累而导致的致命发育缺陷和早衰，揭示了DNA修复失败与免疫介导的炎症疾病之间的先前未被认识的联系。这些结果表明，DNA交联是一类会促进慢性炎症和退行性衰老的DNA损伤类型，并提示针对先天免疫信号通路可能是治疗由DNA交联修复缺陷引起的疾病（包括RJALS）的有效策略。

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DNA-蛋白质交联会引发cGAS-STING介导的早衰。

SPRTN的缺失会导致DNA-蛋白质交联（DPC）的积累，从而引发有丝分裂异常和微核形成。微核表现出核膜组装缺陷和破裂，进而激活异常的cGAS-STING通路和炎症基因表达。这些事件会导致早衰，从胚胎发育期开始并持续到成年。[使用BioRender.com生成]

摘要

DNA-蛋白质交联（DPCs）是一种高毒性的DNA损伤类型，会阻碍复制和转录，但它们对生物体生理的影响尚不清楚。我们发现金属蛋白酶SPRTN在防止由DNA交联引发的免疫反应及其病理后果方面起着重要作用。在DNA复制和有丝分裂过程中，SPRTN活性的丧失会导致未修复的DNA损伤、染色体分离错误、微核形成以及细胞质中DNA的释放，进而激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路。在Ruijs-Aalfs早衰综合征的Sprtn敲入小鼠模型中，慢性cGas-Sting信号通路通过炎症和先天免疫反应导致胚胎死亡。存活下来的小鼠从胚胎发育期开始就表现出衰老特征，并持续到成年。通过遗传或药物抑制cGas-Sting可以挽救胚胎的致死性并缓解早衰样症状。