《SCIENCE》：Heritability of intrinsic human life span is about 50% when confounding factors are addressed
编辑推荐：
长期以来，人类寿命遗传率被严重低估。Shenhar等人通过分析斯堪的纳维亚双胞胎队列百年数据，建立数学模型区分外源性死亡（如事故、感染）和内在死亡（衰老相关疾病），发现校正外源性混杂因素后，寿命遗传率从传统估计的20-25%提升至约50%。该研究为衰老遗传机制研究注入强心剂，相关模型发表于《科学》杂志。
人类能活多久，在多大程度上是由基因决定的？这个问题困扰了科学家几个世纪。传统研究认为，人类寿命的遗传率很低，双生子研究显示只有20%-25%，近期大规模谱系研究甚至低至6%。这种低估导致科学界对基因在衰老过程中作用的怀疑，也阻碍了通过遗传学手段探索长寿机制的步伐。然而，这些研究存在一个关键缺陷：它们没有区分外源性死亡和内在死亡。外源性死亡来自意外、感染等外部因素，而内在死亡才是真正反映生物学衰老的“内在时钟”。
为解决这一问题，Shenhar等人在《科学》杂志发表研究，通过对丹麦、瑞典和SATSA（瑞典收养/双胞胎衰老研究）三个斯堪的纳维亚双胞胎队列的百年数据进行分析，结合数学模型，首次系统量化了外源性死亡率对寿命遗传率估计的混淆效应。研究发现，当排除外源性死亡后，人类内在寿命的遗传率高达约50%，与大多数其他复杂人类性状的遗传率相当，也与其他物种（如实验室小鼠）的寿命遗传率一致。
研究人员采用两种死亡率模型——Makeham-Gamma-Gompertz（MGG）模型和饱和清除（SR）模型，对历史队列数据进行拟合。通过模拟单卵（MZ）和双卵（DZ）双胞胎的生命历程，他们发现外源性死亡率会显著降低双胞胎寿命的相关性，从而掩盖遗传贡献。具体而言，外源性死亡增加了寿命分布的方差，同时降低了不同遗传组别之间的均值方差，导致遗传率被系统性低估。
为了验证这一发现，团队分析了SATSA队列中不同出生年代（1900-1935年）的双胞胎数据。随着20世纪外源性死亡率下降约3倍（从约0.004年?1降至0.001年?1），未校正的寿命遗传率估计值从约0.2上升至0.4，进一步支持了外源性死亡率对遗传率估计的混淆效应。此外，对美国百岁老人兄弟姐妹数据的分析也得出类似结论，表明这一发现不仅适用于斯堪的纳维亚人群。
关键研究方法
研究基于三个历史双胞胎队列（丹麦、瑞典、SATSA）和一组美国百岁老人兄弟姐妹数据，采用数学模型（SR模型和MGG模型）拟合死亡率曲线，通过调整外源性死亡率参数（mex）和截断年龄（cutoff age），使用Falconer公式（?2 = 2(rMZ? rDZ)）计算遗传率。SATSA队列还提供了死因别（癌症、心血管疾病、痴呆）遗传率分析。
外源性死亡率掩盖遗传率
通过数学建模和模拟显示，外源性死亡率会降低不同遗传组别的寿命均值方差，同时增加组内方差，从而削弱双胞胎寿命相关性。如图1C-F所示，在存在高外源性死亡率的历史队列中，MZ双胞胎寿命相关性从0.37（无外源性死亡）降至0.13。
校正外源性死亡率使遗传率升至约50%
当外源性死亡率降至零时，SR模型和MGG模型均显示寿命遗传率稳定在50%左右（图2C-D）。例如，丹麦队列（1870-1900年出生）的遗传率从0.23升至0.57，瑞典队列（1886-1925年出生）从0.35升至0.51。
SATSA研究验证低外源性死亡率下遗传率更高
SATSA队列按出生年代分层后，显示外源性死亡率与遗传率估计呈负相关（图3A-B）。此外，死因别分析发现癌症死亡遗传率约0.3，心血管疾病和痴呆在80岁时遗传率较高（约0.5-0.7），但随年龄增长下降。
截断年龄对遗传率有轻度非线性影响
在高外源性死亡率下，提高截断年龄（如从15岁升至60岁）可排除早期外源性死亡，提升遗传率估计；但在低外源性死亡率下，提高截断年龄会损失早期内在死亡信息，反而降低遗传率（图3C）。
美国百岁老人兄弟姐妹数据支持相似遗传率
对美国兄弟姐妹数据的模型拟合显示，其超额生存比（excess survival odds）与斯堪的纳维亚队列模型预测一致，校正后遗传率约50%（图3D），表明结果具有普适性。
内在寿命遗传率定义及估计值（~55%）
研究提出“内在寿命遗传率”（HIL）概念，定义为外源性死亡率为零、截断年龄为15岁时的遗传率。基于该定义，多个数据集和模型一致估计HIL为55%±1%（图3E，表1），且死亡率压缩（生存曲线矩形化）对HIL影响可忽略（约2%）。
讨论与意义
本研究通过校正外源性死亡率，将人类寿命遗传率估计提升至约55%，与大多数生理性状遗传率相当，支持了基因在衰老过程中的核心作用。剩余方差可能源于环境因素、生物随机性、非加性遗传效应等。研究为衰老遗传机制探索提供了新范式，但依赖双胞胎设计假设和模型结构，未来需结合死因数据进一步验证。总之，该发现重燃了通过遗传学手段揭示人类长寿奥秘的希望。
