《SCIENCE ADVANCES》：Neuroimmune activation in temporal lobe epilepsy patients with worsening seizure following the COVID-19 pandemic: A [18F]DPA-714 PET/MR study
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本研究针对COVID-19感染后颞叶癫痫（TLE）患者癫痫加重的临床问题，通过[18F]DPA-714 PET/MR技术首次系统性评估中枢与外周免疫炎症反应。研究发现，癫痫恶化患者脑内存在广泛神经炎症激活，且血浆IL-1β、IL-10、IFN-γ水平与TSPO摄取显著相关，为TLE的免疫干预治疗提供了重要影像学生物标志物。
2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情不仅造成全球公共卫生危机，更被发现与多种神经系统并发症密切相关。其中，颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy, TLE）患者感染COVID-19后出现癫痫症状加重的现象尤为引人关注。临床观察显示，近三分之一的COVID-19患者会出现神经系统症状，癫痫发作频率增加或转变为耐药性癫痫的案例屡见报道。然而，这种癫痫加重的背后机制一直笼罩在迷雾之中。
传统观点认为，神经炎症在癫痫发生发展中扮演重要角色。动物实验表明，白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子能够降低癫痫发作阈值，而小胶质细胞作为脑内的免疫哨兵，其激活状态与癫痫严重程度密切相关。COVID-19感染可能通过两条途径影响大脑：病毒直接侵入中枢神经系统，或引发全身性"细胞因子风暴"破坏血脑屏障。但这些理论在人类患者中缺乏直接证据。
为解决这一科学难题，中南大学湘雅医院的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在顶级期刊《SCIENCE ADVANCES》上。研究人员采用第二代转运蛋白（Translocator Protein, TSPO）放射性配体[18F]DPA-714，结合同步正电子发射断层扫描/磁共振（PET/MR）成像技术，首次在体评估了COVID-19后TLE患者的神经免疫激活状态。
研究团队前瞻性招募了45名参与者，包括17名COVID-19后癫痫加重的活动性TLE患者、17名非活动性TLE患者以及11名健康对照。所有参与者均接受详细的临床评估、血液炎症因子检测和PET/MR扫描。
研究方法概述
研究采用同步PET/MR系统进行数据采集，在注射[18F]DPA-714后30-60分钟进行PET扫描，同时获取三维T1加权解剖图像。PET数据经过运动校正、空间标准化和平滑处理，以小脑皮层为参考区域计算标准化摄取值比值（Standardized Uptake Value Ratio, SUVr）。采用统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）进行全脑体素分析，并利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清炎症因子水平。
参与者特征
三组参与者在年龄、性别和教育年限上无显著差异。值得注意的是，非活动性TLE组的癫痫发病年龄显著早于活动性组（P=0.0049），提示早发癫痫可能对COVID-19的敏感性不同。活动性TLE组中，5人存在认知障碍，2人抑郁，1人焦虑，并发症发生率高于非活动性组。
炎症因子变化
血浆炎症因子检测显示，活动性TLE组的干扰素-γ（IFN-γ）水平显著高于非活动性组和健康对照（P<0.05）。同时，活动性组的IL-1β、TNF-α、IL-5和IL-10水平也显著高于非活动性组。这些结果表明，COVID-19后癫痫恶化患者存在明显的系统性炎症反应。
TSPO PET成像结果
视觉评估显示，非活动性TLE患者仅在致痫灶同侧海马区出现有限的[18F]DPA-714摄取增加，而活动性TLE患者则表现出更广泛的摄取增加，涉及海马和同侧颞叶。SPM分析进一步证实，与非活动性组相比，活动性TLE患者在左颞叶、右额下回和右扣带回的TSPO摄取显著增加，而小脑灰质体积减少。这些发现表明癫痫恶化与更广泛的神经炎症相关。
神经炎症与血浆因子的关联
体素级相关性分析显示，IL-1β、IL-10和IFN-γ与左颞叶的[18F]DPA-714摄取呈最强正相关。这一发现特别重要，因为颞叶内侧正是癫痫活动起源的关键区域。IL-5和TNF-α也显示出类似关联，但相关性较弱。
TSPO表达的细胞来源
通过海马组织多重免疫组化染色，研究人员证实TSPO主要与离子钙结合适配器分子1（Ionized Calcium-Binding Adapter Molecule 1, IBA1，小胶质细胞标志物）共定位，而与胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP，星形胶质细胞标志物）共表达有限，表明小胶质细胞是TSPO表达的主要来源。
研究结论与意义
本研究首次在人体内证实了COVID-19后活动性TLE患者存在广泛的神经炎症反应。研究发现不仅揭示了中枢神经炎症与系统性炎症的共存现象，还明确了IL-1β、IL-10和IFN-γ作为潜在生物标志物的价值。
从临床角度看，这项研究为TLE的精准治疗开辟了新途径。对于COVID-19后癫痫加重的患者，检测血浆炎症因子水平可作为是否进行TSPO PET评估的筛查指标。更重要的是，研究结果为免疫调节治疗提供了理论依据——针对IL-1β、IL-10和IFN-γ等特定炎症通路的干预可能成为耐药性癫痫的新治疗策略。
从方法学角度，研究展示了TSPO PET在神经炎症评估中的独特优势。与结构MRI相比，TSPO PET能够更早、更敏感地检测功能性改变，为疾病早期诊断和疗效评估提供了有力工具。
研究的局限性包括样本量相对较小、所有参与者均有COVID-19暴露史、以及TSPO基因多态性可能影响结果解读。未来需要更大规模的多中心研究来验证这些发现，并进一步探索神经炎症与癫痫之间的因果关系。
总之，这项研究不仅深化了我们对COVID-19神经系统并发症的理解，更重要的是为癫痫的免疫机制研究和治疗策略创新提供了重要科学依据。结合血浆炎症因子检测和TSPO PET成像可能成为未来癫痫精准医疗的重要组成部分，为无数受癫痫困扰的患者带来新的希望。
