《SCIENCE ADVANCES》：The gut-brain vagal axis governs mesolimbic dopamine dynamics and reward events
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本研究针对传统奖赏理论过于侧重大脑中枢而忽视外周信号的问题，聚焦迷走神经肠脑轴（gut-brain vagal axis）对中脑边缘多巴胺（DA）系统功能的调控作用。研究人员通过多尺度实验方法，揭示了该轴在调控食物和药物奖赏行为中的核心地位，证实其通过调节腹侧被盖区（VTA）DA神经元活性及伏隔核（NAc）DA释放动态，从而影响奖赏相关分子、细胞及行为反应。该发现挑战了传统的“脑中心”奖赏观，为理解进食障碍和成瘾等疾病的神经生物学基础提供了新视角，具有重要的理论和临床意义。
长期以来，我们对奖赏过程的理解主要围绕着大脑内部的多巴胺（DA）回路。无论是美味的食物还是成瘾性药物，这些外部刺激都能显著激活多巴胺神经元，驱动我们的动机、学习和强化行为。然而，越来越多的证据表明，来自身体内部的信号——即内感受（interoception）——同样扮演着至关重要的角色。其中，连接肠道与大脑的迷走神经（vagus nerve）作为一条关键的信息高速公路，负责传递代谢、内脏和免疫信号至大脑。尽管有研究提示肠道迷走神经可能影响摄食行为，但其对中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic DA system）信号传递和奖赏行为的精确贡献仍不清楚。这留下了一个关键的科学问题：来自肠道的内部信号，是否以及如何塑造了我们追求奖赏的基本神经过程？
为了回答这个问题，发表在《科学·进展》（SCIENCE ADVANCES）上的这项研究，综合运用了离体（ex vivo）和在体（in vivo）的多尺度研究策略，系统地探讨了迷走神经肠脑轴在多巴胺信号动态和奖赏事件中的作用。研究人员发现，迷走神经的紧张性活动（tonic activity）对于“门控”中脑边缘多巴胺系统的功能至关重要，它调节着多巴胺依赖的分子和细胞过程，并缩放（scale）了由食物和药物诱导的强化效应。这一发现挑战了传统的、以大脑为中心的奖赏处理观点，支持了一个更综合的模型，即由迷走神经介导的内感受信号从本质上塑造了动机和强化过程。
为开展此项综合性研究，作者团队应用了多种关键技术。在行为学层面，采用了条件性位置偏爱（CPP）、T迷宫、操作性条件反射（operant conditioning）等范式评估奖赏相关行为。在神经信号记录方面，运用了在体纤维光度测定法（fiber photometry）结合基因编码的多巴胺传感器（GRABDA2m、dLight1.2）实时监测伏隔核（NAc）和背侧纹状体（DS）的多巴胺动态，并进行了在体（in vivo）和离体（ex vivo）膜片钳记录（patch-clamp recording）以分析腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元及其下游棘状投射神经元（SPNs）的电生理特性。在分子与形态学分析层面，采用了免疫荧光、Western blot、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、高效液相色谱（HPLC）以及三维（3D）树突棘重建等技术。动物模型主要使用了小鼠，并通过膈下迷走神经切断术（SDV）来特异性干扰肠脑迷走神经信号传导。
研究结果
迷走神经肠脑轴是食物介导的奖赏行为所必需的
研究人员首先使用膈下迷走神经切断术（SDV）小鼠模型，慢性干扰肠脑迷走信号。在时间限制性（time-locked）接触可口食物（palatable solution, PS）的模型中，SDV小鼠表现出较慢且较低的可口食物消耗率，以及减弱的活动 anticipatory activity（食物预期活动）和 consummatory activity（摄入活动）。在条件性位置偏爱（CPP）、T迷宫和操作性条件反射（包括固定比率FR1、FR5和渐进比率PR schedules）测试中，SDV小鼠均显示出受损的食物奖赏相关学习和动机行为。这些效应并非源于基础代谢或运动能力的普遍改变，因为SDV小鼠在非奖赏情境下的代谢指标和运动能力与对照组（sham）相似。此外，在另一种非食物性自然奖赏（跑轮运动）诱导的CPP测试中，SDV小鼠也未能形成条件性偏好，进一步表明迷走神经肠脑轴在自然奖赏诱导的正性强化和条件化中起关键作用。
迷走神经肠脑轴对于滥用药物驱动的奖赏行为至关重要
接下来，研究探讨了该轴在药物奖赏中的作用。SDV小鼠对可卡因（cocaine，通过阻断多巴胺转运体DAT增加DA积累）和吗啡（morphine，通过解除对VTA DA神经元的抑制促进DA释放）诱导的运动激活反应减弱。使用特异性DAT阻断剂GBR12909也得到类似结果。然而，对安非他明（amphetamine，主动促进DA释放）的反应在较高剂量下未见差异，但在较低剂量CPP测试中SDV小鼠的条件化指数较低。更重要的是，在可卡因和低剂量安非他明诱导的CPP测试中，SDV小鼠未能形成或表现出减弱的条件性位置偏好。这些结果表明，迷走神经肠脑轴的完整性对于调节由被动积累和主动释放DA的精神兴奋剂所介导的奖赏特性至关重要。
迷走神经肠脑轴是食物驱动的多巴胺动态所必需的
为了探究行为背后的神经机制，研究使用纤维光度法记录了NAc中的DA动态。虽然SDV小鼠在食物摄入期间总体DA水平升高与对照组相似，但在食物预期阶段和摄入最初几秒内的快速DA瞬变（transients）显著降低。间歇性接触可口食物通常会在NAc中引发DA依赖的分子适应（如pS6和cFos表达增加），但这种效应在SDV小鼠中减弱。通过胃内灌注（intragastric perfusion）PS绕过口腔感觉输入，直接证实了肠道来源的信号能够通过迷走神经途径激活脑干核团（如NTS、PBN）以及VTA的多巴胺神经元（TH+），并引起 fed 状态下的 sham 小鼠 NAc DA 释放，而SDV小鼠则无此反应。这些发现揭示了迷走神经肠脑轴是调节中脑边缘系统（而非仅黑质纹状体系统）食物依赖性DA动态的关键途径。
迷走神经肠脑轴是药物相关多巴胺动态所必需的
研究进一步检测了药物引起的DA动态变化。令人惊讶的是，SDV小鼠在可卡因给药后，NAc（而非DS）的DA积累显著减少。安非他明诱导的NAc DA释放/积累在SDV小鼠中起始阶段也较慢。相应地，可卡因诱导的NAc中分子标志物（pS6, cFos）的激活在SDV小鼠中也减弱。转录组学分析和药后分子检测排除了精神兴奋剂直接作用于迷走神经节神经元（nodose ganglia neurons）的可能性，因为迷走神经感觉神经元不表达DAT，且可卡因处理并未改变其节点内即早基因的表达。这些结果强调了迷走神经肠脑轴对于缩放中脑边缘DA系统的生理活动至关重要。
迷走神经肠脑轴的完整性是VTA DA神经元自发活动所必需的
在体细胞外记录显示，SDV小鼠的VTA DA神经元活动减弱，表现为放电频率降低和簇状放电（burst firing）内尖峰百分比（SWB%）减少。离体膜片钳记录发现，SDV小鼠VTA DA神经元的微型兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率和累积概率振幅降低，表明其兴奋性谷氨酸能输入驱动减弱。分子分析显示，SDV小鼠VTA中谷氨酸能传递相关基因（Slc17a6, Grin1, Gria1, Grm1）和即早基因（cFos, Egr1）的表达下调，VTA内cFos+/TH+神经元数量也减少。这些电生理和分子变化并非源于DA合成、储存或代谢途径的结构性改变，因为SDV小鼠的NAc和DS中TH阳性variosity数量、TH/VMAT2蛋白水平、单胺及其代谢物水平均无显著差异。这表明迷走神经轴主要调节VTA DA神经元的活性依赖状态，而非其基础合成能力。
迷走神经肠脑轴的完整性是NAc多巴胺敏感神经元细胞类型特异性功能所必需的
鉴于VTA DA神经元活动的改变，研究进一步探讨了其下游靶点——NAc棘状投射神经元（SPNs）的适应性变化。药理学实验表明，SDV小鼠对D1受体（D1R）激动剂SKF-81297诱导的运动激活和NAc cFos表达反应减弱，对D2受体（D2R）拮抗剂haloperidol诱导的僵直症（catalepsy）和NAc cFos表达（突触后标志）反应也减弱，但haloperidol诱导的TH在Ser40位点的磷酸化（突触前标志）未受影响。通过病毒稀疏标记和离体电生理记录，研究发现SDV小鼠的NAc D2R-SPNs（而非D1R-SPNs）兴奋性增加，表现为膜电阻（Ri）升高、基强度（rheobase）降低、输入/输出增益功能增强，并且其接受的突触后电流（PSCs）频率降低。这些功能变化具有脑区特异性，因为在背侧纹状体（DS）的D1R-和D2R-SPNs中未观察到类似改变。
迷走神经张力有助于协调NAc中细胞类型特异性的树突棘密度
最后，研究考察了DA在调节SPNs形态可塑性中的作用。三维树突棘重建分析显示，SDV小鼠NAc SPNs（包括D1R-SPNs和D2R-SPNs）的总体树突棘密度降低，但DS SPNs不受影响。这种降低在NAc D2R-SPNs中表现为细小型（thin）和蘑菇型（mushroom）棘密度均减少，而在D1R-SPNs中仅蘑菇型棘密度显著减少。此外，NAc D1R-SPNs的树突棘头体积（spine head volume）也显著减小。这些结构重塑伴随着NAc（而非DS）中活动/可塑性依赖的即早基因（cFos, Fosb, Arc, Egr1）表达的特定改变，而SPNs的身份标记基因（如Drd1, Dyn, Drd2, Enk）基本保持不变。
研究结论与意义
本研究通过多尺度、整合性的方法，确立了迷走神经肠脑轴作为中脑边缘多巴胺奖赏系统的一个“必需调节器和扩展组件”的地位。研究结论表明，该轴的完整性不仅对中脑边缘VTA → NAc回路的基础（自发性）和刺激诱发的活性起着“门控”式的许可作用，而且广泛调节了由自然奖赏（如可口食物、运动）和滥用药物（如可卡因、安非他明、吗啡）引发的奖赏、强化和条件化行为。其核心机制在于，迷走神经肠脑轴通过一个可能的多突触通路（如迷走神经 → NTS → PBN → VTA）持续地调节着VTA DA神经元的兴奋性谷氨酸能输入和簇状放电活动，从而影响NAc的DA释放动态。这种上游的调节进而导致了下游NAc多巴胺敏感神经元（特别是D2R-SPNs）出现细胞类型特异性的电生理、分子和形态学适应，最终表现为奖赏相关行为的改变。
这项工作的意义重大。首先，它挑战了长期以来主导奖赏研究领域的“外感受性”和“脑中心”范式，将来自肠道的内部信号提升为奖赏处理的内在决定性因素之一，推动建立更全面、整合的“身体-大脑”动态模型来理解动机和强化。其次，研究揭示了迷走神经张力对多巴胺系统功能的深刻影响，为理解在肥胖、糖尿病（可能伴随迷走神经功能改变）等状态下常见的奖赏系统失调（如食物成瘾、动机缺乏）提供了新的神经生物学解释。最后，该研究指出迷走神经肠脑轴及其相关回路可能成为治疗进食障碍（如暴食症）、物质使用障碍（成瘾）等与奖赏系统功能紊乱相关疾病的新靶点。尽管本研究使用的SDV模型存在局限性（如可能引发胃肠道代偿适应，且无法区分迷走神经的细胞亚型），未来的研究利用更精确的遗传学工具解析迷走神经不同功能亚群对奖赏特定方面的贡献，将有望为开发针对性的干预策略开辟新的道路。
