《Biomaterials Advances》：Nanoceria-mediated redox modulation for periodontal management: Mechanisms, applications, and challenges
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本综述系统阐述了纳米氧化铈（nanoceria）通过其独特的Ce3+/Ce4+价态转换及多酶模拟活性（如SOD、CAT），在牙周炎微环境中实现活性氧（ROS）双向精准调控的新策略，为克服传统疗法在清除生物膜、控制过度炎症及促进组织再生方面的局限提供了创新视角。
引言
牙周炎是一种由牙菌斑生物膜引发、宿主免疫反应失调导致的慢性炎症性疾病，其特征是活性氧（ROS）失衡，进而造成牙龈、牙周韧带及牙槽骨等局部组织的破坏。作为全球第六大流行疾病，牙周炎影响着超过十亿人的口腔健康。临床治疗主要依赖机械清创和辅助抗生素，但常面临疗效不彻底和高复发率的挑战。近年来，具有类酶催化活性和生物相容性的纳米材料——纳米氧化铈（nanoceria）的出现，为通过靶向调控ROS恢复平衡提供了新的治疗思路。
牙周炎的发病机制与治疗现状
牙周炎的病理过程并非单纯由病原菌直接破坏所致，而是牙菌斑异常堆积与宿主防御失衡共同作用的结果。当牙周病原体及其代谢产物侵入组织，宿主先天免疫系统被激活，招募中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，分泌白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子及基质金属蛋白酶（MMPs），引发组织降解。在此过程中，ROS的异常积累扮演了关键角色，它既是免疫防御的必要介质，也是连接微生物感染与宿主组织破坏的桥梁。
传统疗法如龈下刮治和根面平整（SRP）虽能短期内减轻微生物负荷和炎症，但难以彻底清除深部生物膜，也无法逆转已发生的组织破坏和实现功能性再生。其根本局限在于无法精准调控ROS水平，以满足牙周炎病理进程中不同阶段的需求：感染活跃期需要较高ROS以增强杀菌能力；炎症爆发期需清除过量ROS以终止氧化应激级联；组织再生期则需适度ROS作为信号分子激活干细胞、促进成骨分化和血管生成。
纳米氧化铈的结构与功能特性
纳米氧化铈的独特性能源于其晶体结构和表面化学特性。与其他稀土元素不同，铈可存在于+3和+4两种价态，其萤石结构中的Ce3+/Ce4+对和氧空位构成了丰富的氧化还原活性位点。这种结构使其能够可逆地转换价态，从而实现ROS的清除与生成的循环，具备自我再生能力。
纳米氧化铈模拟多种天然酶的活性，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶（POD）等。尤为重要的是，它能有效清除羟基自由基（·OH），而目前尚无天然酶能以·OH为底物。此外，其酶活性表现出环境适应性：在牙周袋的酸性（pH 5.0–6.5）、高ROS（H2O250–200 μM）微环境中，纳米氧化铈主要发挥SOD/CAT样抗氧化活性，抑制核因子κB（NF-κB）通路；而在中性pH环境下，则可能通过氧空位产生微量H2O2，激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，促进细胞迁移和胞外基质合成。
通过表面修饰（如聚乙二醇PEG、靶向肽RGD）、复合构建（与金属、聚合物等结合）以及跨平台集成（如载入水凝胶），可以进一步增强纳米氧化铈的胶体稳定性、靶向性、治疗协同效应和控制释放能力，以应对口腔环境中生物膜渗透难、滞留时间短等挑战。
纳米氧化铈在牙周炎治疗中的应用
抗菌治疗
在牙周炎早期感染阶段，利用纳米氧化铈的类过氧化物酶等活性，在特定条件下催化产生ROS，可直接攻击牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）并降解生物膜。例如，将铈掺杂到ZIF-8框架中形成的纳米颗粒（ZIF-8: Ce），在牙周袋酸性环境下可解释放Zn2+和Ce离子，协同增强抗菌效果。某些复合材料还能模拟脱氧核糖核酸酶（DNase）活性，水解生物膜中的胞外DNA，破坏其结构。
免疫调节
当炎症反应加剧时，纳米氧化铈转而发挥强大的抗氧化作用，清除过量ROS，减轻氧化应激损伤。其关键作用在于调控巨噬细胞的极化。研究表明，纳米氧化铈能有效抑制促炎的M1型巨噬细胞，并促进抗炎、促修复的M2型巨噬细胞极化。这一过程涉及对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB等促炎信号通路的抑制，以及对Nrf2-血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化通路的激活。例如，Ce@ZIF-8纳米颗粒可通过催化H2O2产生氧气，改善线粒体功能，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），从而驱动巨噬细胞向M2表型转化。
组织再生
在炎症得到控制后的组织修复期，纳米氧化铈通过维持适度的ROS水平，作为微环境信号分子促进组织再生。它能够增强人间充质干细胞（如hPDLSCs）的增殖和成骨分化，表现为碱性磷酸酶（ALP）活性升高、矿化结节形成以及成骨相关基因（如Runt相关转录因子2, Runx2）的上调。同时，纳米氧化铈也被证明能促进血管生成，通过上调血管内皮生长因子（VEGF）等因子，为骨再生提供营养支持。将纳米氧化铈与载红细胞生成素（EPO）的水凝胶结合，制成可注射制剂，能在牙周炎大鼠模型中有效促进不规则牙槽骨缺损的修复。
纳米氧化铈的独特之处在于其可根据微环境信号（如pH）自适应地切换功能。例如，在破骨细胞吸收陷窝的强酸性环境中，其催化行为可从抗氧化转变为促氧化，选择性清除成熟的破骨细胞，而保护具有成骨促进功能的破前体细胞。
基于纳米氧化铈的牙周病预防策略
除了治疗，纳米氧化铈在牙周病早期监测和预防方面也展现出潜力。其类氧化酶等活性可用于构建高灵敏的生物传感器，检测与牙周炎相关的生物标志物。例如，利用纳米氧化铈的类氧化酶活性催化显色反应，可以定量检测唾液中的ALP水平，后者与牙周组织破坏程度相关。类似原理也可用于检测淀粉样蛋白-β（Aβ）等与其他疾病（如阿尔茨海默病）相关的标志物。此外，基于纳米氧化铈的成像探针有望用于评估牙周组织异常的血管生成。虽然直接用于检测牙周病原菌的应用尚在探索中，但其在细菌鉴定方面的潜力为未来开发早期预警工具提供了可能。
当前挑战与未来展望
尽管前景广阔，纳米氧化铈的临床转化仍面临挑战。其双向活性高度依赖于复杂且动态的牙周微环境，体内蛋白质冠的形成会影响其表面性质和细胞相互作用，导致疗效预测性降低。剂量依赖的毒性和长期滞留问题需要在大动物模型中进行系统性的生物安全性、药代动力学和疗效评价。与常规疗法（如抗生素）联用可能产生协同或拮抗效应，需具体分析。其对口腔常驻微生物群的潜在影响以及可能的脱靶效应也需密切关注。规模化生产中的工艺波动可能显著改变其理化性质和生物活性。
未来研究应致力于：开发适合龈下应用的纳米酶凝胶或可降解微针贴片等临床剂型；利用计算材料学（如密度泛函理论）精准预测和调控其催化活性；结合多组学技术评估其对口腔生态的影响；通过表面功能化降低免疫原性；并拓展其诊疗一体化功能，例如集成近红外荧光探针，实现ROS清除与炎症标志物原位检测同步进行。
结论
作为一种新一代的“智能ROS调节器”，纳米氧化铈凭借其独特的化学性质和催化优势，为牙周炎治疗提供了革命性的解决方案。其多酶活性和自我再生能力有助于动态平衡牙周微环境中的ROS水平，在抗菌、抗炎和组织再生阶段均显示出显著疗效。通过功能化修饰和复合策略，纳米氧化铈已从单一的抗氧化疗法发展为多模式联合疗法，并展现出疾病预防和实时监测的潜力。随着纳米技术、生物材料与牙科医学的深度融合，纳米氧化铈有望引领牙周病管理进入精准调控和个性化干预的新时代。
