《Brain, Behavior, and Immunity》：Early rebalancing of neuroinflammatory cascades lastingly rescues prefrontal deficits in a 22q11.2ds model
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22q11.2微缺失小鼠模型显示早期前额叶神经炎症致微胶质细胞增多，突触密度下降，导致空间工作记忆障碍，米诺环素干预可逆转炎症和认知缺陷。
安妮·君特（Anne Günther）、马蒂亚·奇尼（Mattia Chini）、塞巴斯蒂安·H·比特岑霍费尔（Sebastian H. Bitzenhofer）、安妮特·马尔夸特（Annette Marquardt）、伊莱安娜·L·汉加努-奥帕茨（Ileana L. Hanganu-Opatz）
汉堡发展神经科学研究所，分子神经生物学中心，汉堡-埃彭多夫大学医学中心，德国汉堡20251
摘要
认知缺陷是神经精神障碍的特征性表现，反映了神经网络活动的紊乱。越来越多的证据表明，神经炎症与神经活动受损及由此导致的认知功能障碍有关，但其背后的细胞机制和发展动态仍不清楚。在这里，我们通过研究Df(16)A小鼠模型来填补这一知识空白。该模型模拟了人类22q11.2微缺失的情况，这是一种与神经精神障碍发病率增加相关的常见染色体异常。在出生后早期发育阶段，Df(16)A?/?小鼠表现出炎症信号标志物的失衡，并伴有前额叶皮层表层小胶质细胞密度的增加。结果，锥体神经元的树突密度降低，导致发育过程中前额叶神经元活动模式紊乱，以及幼年时期在任务转换任务中的表现不佳。早期使用抗炎药物米诺环素（minocycline）治疗能够持久地纠正这些缺陷，重新平衡信号通路并恢复神经活动及认知表现。这些发现表明，早期调整炎症信号通路可能是缓解22q11.2缺失综合征相关病理生理过程的有效治疗策略。
引言
22q11.2位点的半合子微缺失是人群中最常见的染色体异常之一（Mcdonald-Mcginn等人，2001年）。这些微缺失主要表现为新发突变，尽管也有遗传性的报道（Cortés-Martín等人，2022年）。22q11.2微缺失与多种系统性的病理生理特征相关，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍等神经精神疾病的发病率增加（Woodin等人，2001年；Gothelf等人，2004年；Marshall等人，2008年；Pulver等人，1994年；Schneider等人，2014年）。22q11.2缺失综合征（22q11.2ds）临床表现的复杂性和多样性阻碍了对其潜在病理生理机制的识别，进而影响了潜在治疗方法的探索（Mosheva等人，2020年）。
近年来，越来越多的证据表明神经炎症（Baba等人，2004年；Bitanihirwe和Woo，2011年；Ishii等人，2018年；Menghi等人，2023年）尤其是小胶质细胞活动（Pinto等人，2020年；Sellgren等人，2019年）在神经精神障碍中的作用。小胶质细胞作为大脑中的常驻巨噬细胞，通过改变形态、转录谱和细胞因子释放来监测周围组织并响应信号分子的存在（Arcuri等人，2017年）。小胶质细胞的一个重要功能是以经验依赖的方式修剪突触，从而塑造发育中的大脑突触网络（Gesuita等人，2022年；Kaur等人，2017年）。尽管22q11.2ds的病因并不明显具有炎症成分，但该综合征患者样本中观察到炎症标志物和补体成分的增加，这些成分参与小胶质细胞介导的突触修剪过程（Menghi等人，2023年；Grinde等人，2020年）。值得注意的是，兴奋性神经元的树突棘和树突复杂性显著减少，尤其是在前额叶皮层（PFC）（Chini等人，2020年；Comer等人，2020年；Fénelon等人，2013年；Glantz和Lewis，2000年1月；Hill等人，2006年；Kolluri等人，2005年；Tabata等人，2023年；Xu等人，2013年）。PFC是神经网络的枢纽，对高级认知功能至关重要，而这些功能在神经精神障碍中常常受损（Baron-Cohen，2004年；Stuchlik和Sumiyoshi，2014年）。在精神分裂症的前驱期患者以及神经精神障碍的小鼠模型中，前额叶活动及连接模式在症状出现前就已紊乱（Leicht等人，2016年；Chini等人，2020年；Comer等人，2020年；Richter等人，2019年）。与其他皮层区域相比，PFC的发育过程更为漫长（Kalemaki等人，2022年；Larsen和Luna，2018年；Pinto等人，2013年），其表层锥体神经元是大脑中最后完全成熟的。然而，这种长期的高可塑性也可能使PFC在特定时间窗口内面临更大的脆弱性。有研究表明，在早期和晚期发育的关键时期干扰前额叶发育会对认知能力产生长期影响，尤其是由于第2/3层（L2/3）锥体神经元功能障碍（Chini等人，2020年；Bitzenhofer等人，2021年；Bitzenhofer等人，2017年；Medendorp等人，2021年；Nabel等人，2020年；P?pplau等人，2024年）。目前，早期前额叶功能障碍与日后出现认知障碍等神经精神疾病症状之间的联系机制仍不明确。
我们提出：（i）发育过程中PFC的神经炎症过程是22q11.2ds的关键病理生理特征；（ii）早期恢复失衡的神经炎症信号通路可以纠正这些病理生理过程。为了验证这些假设，我们研究了Df(16)A小鼠模型，该模型携带与人类22q11.2微缺失关键区域1.5 Mb同源的半合子缺失（McDonald-McGinn等人，2015年；Stark等人，2008年）。该模型在很大程度上再现了人类综合征的表型特征，包括认知缺陷和神经网络活动的改变（Stark等人，2008年；Sigurdsson等人，2010年）。此前，我们发现野生型小鼠在出生后第8-11天（P8-P11）和第28-37天（P28-P37）的发育早期和晚期存在高可塑性和前额叶回路重组以及高脆弱性的时间窗口（Chini等人，2020年；Bitzenhofer等人，2021年；Bitzenhofer等人，2017年；P?pplau等人，2024年）。因此，我们将在这些发育时间窗口评估神经炎症对前额叶活动的影响。我们观察到Df(16)A?/?小鼠的PFC中小胶质细胞密度增加且形态改变，同时伴有促炎和神经保护信号标志物的失衡。这种向神经炎症的转变在整个发育过程中都存在，尤其是在出生后第二周尤为明显。具体而言，我们发现C1q（经典的小胶质细胞信号通路成分）可能是Df(16)A小鼠病理生理过程的潜在标志物。早期使用抗炎药物米诺环素治疗可以纠正这种失衡，以及前额叶L2/3锥体神经元树突棘的减少和神经活动的紊乱。值得注意的是，早期米诺环素治疗引发的功能恢复可持续到发育后期，并伴随着青少年小鼠PFC依赖性认知表现的恢复。
部分摘录
Df(16)A?/?小鼠的先天行为早期紊乱
尽管多项研究已经描述了成年Df(16)A?/?小鼠及类似神经精神障碍小鼠模型的功能、神经解剖和行为缺陷（Fénelon等人，2013年；Tabata等人，2023年；Xu等人，2013年；Stark等人，2008年；Sigurdsson等人，2010年；Mukherjee等人，2019年），但这些缺陷的发育过程仍不明确。为了评估Df(16)A?/?小鼠是否存在发育轨迹的改变，我们首先研究了一组早期行为特征
讨论
22q11.2位点的微缺失对患者造成了严重的负担。据报道，22q11.2ds患者出现神经精神症状的发病率显著增加（Schneider等人，2014年）。此外，多项研究强调了22q11.2微缺失与日后发展成精神分裂症的易感性之间的关联（Pulver等人，1994年；Liu等人，2002年）。神经精神障碍也与炎症反应的改变有关
动物实验
动物实验遵循德国法律和法规以及欧洲社区关于动物研究的指导原则进行。具体实验获得了当地伦理委员会的批准。动物在标准条件下群居饲养，可自由获取食物和水，处于12小时的光暗周期中。共研究了129只雌雄小鼠，从P12到P44阶段。C57BL/6J小鼠作为对照组
CRediT作者贡献声明
安妮·君特（Anne Günther）：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，数据可视化，验证，项目管理，方法学设计，实验实施，数据分析，概念化。马蒂亚·奇尼（Mattia Chini）：撰写 – 审稿与编辑，数据可视化，实验实施，数据分析。塞巴斯蒂安·H·比特岑霍费尔（Sebastian H. Bitzenhofer）：撰写 – 审稿与编辑，实验实施，数据分析。安妮特·马尔夸特（Annette Marquardt）：实验实施。伊莱安娜·L·汉加努-奥帕茨（Ileana L. Hanganu-Opatz）：撰写 – 审稿与编辑，项目管理。
资助
本工作得到了德国研究基金会（German Research Foundation）的资助（Ha4466/20-1项目资助I.H.-O.；Ha4466/22-1项目资助I.H.-O.；SFB936项目编号178316478也资助I.H.-O.）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究。
致谢
我们感谢Joseph Gogos博士提供Df(16)A小鼠品系，以及A. Dahlmann和P. Putthoff提供的优秀技术支持。
