《Brain Research》：Tauroursodeoxycholic acid alleviates depression-like behavior induced by chronic unpredictable mild stress through amelioration of catecholamine imbalance
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抗抑郁药物熊去氧胆酸（TUDCA）通过调节单胺神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）及其合成酶（TH）和降解酶（MAO-A）活性，以及抑制海马体和腹侧前额叶皮层炎症因子（NLRP3、IL-1β），改善慢性应激诱导的大鼠抑郁样行为。
Natasa Spasojevic | Bojana Stefanovic | Harisa Ferizovic | Milica Jankovic | Kristina Virijevic | Andrea Contos | Sladjana Dronjak
塞尔维亚贝尔格莱德大学“Vinca”核科学研究所分子生物学与内分泌学系，塞尔维亚共和国国家研究院
摘要
抑郁症被认为是由于特定中枢神经系统部位单胺类神经调节剂缺乏所导致的。研究发现，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）对影响中枢神经系统的疾病具有保护作用。目前尚未有关于TUDCA在应激诱导的抑郁模型中对大脑单胺类神经递质影响的报道。我们研究了TUDCA处理对雄性大鼠海马体和前额叶皮质（mPFC）中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的水平，以及儿茶酚胺生物合成酶酪氨酸羟化酶（TH）和降解酶单胺氧化酶A（MAO-A）、NLRP3和促炎因子IL-1β的影响。行为结果表明，TUDCA具有抗抑郁和抗焦虑作用。TUDCA处理显著降低了慢性不可预测轻度应激（CUMS）大鼠海马体和mPFC中的IL-1β和NLRP3水平。结果显示，TUDCA处理并未改变海马体和mPFC中的血清素水平，但恢复了降低的多巴胺水平，并改善了mPFC中的多巴胺失衡。进一步分析表明，TUDCA处理增加了海马体中的TH表达，并降低了这两个脑区中MAO-A的蛋白水平。我们的研究表明，TUDCA能够缓解抑郁样行为，其机制可能与调节这两个脑区中的儿茶酚胺水平及其合成和降解酶有关。
引言
抑郁症是全球最常见的神经精神疾病之一，其特征是持续的忧郁情绪、兴趣或愉悦感减退、能量减少、食欲和睡眠障碍以及日常生活和心理过程的紊乱（Tian等人，2025年）。压力显然是导致抑郁症病理生理学的重要因素。研究表明，抑郁症可能与长期刺激应激反应通路所引发的过度应激反应之间存在关联。慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型是目前最广泛验证的抑郁症动物模型。该模型的构建有效性得到了关键神经生物学系统失调的支持，这些系统包括单胺能神经传递、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、神经炎症通路以及大脑结构的变化（Sharma等人，2024年）。长期以来，血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的失调一直被认为是抑郁症的病理机制。抑郁症被认为是由于这些单胺类神经调节剂在特定中枢神经系统部位的缺乏所导致的（Dobrek和G?owacka，2023年）。在受抑郁症影响的各种脑区中，海马体和前额叶皮质因其在认知应激敏感性方面的作用而受到特别关注（Price和Duman，2020年）。除了单胺类物质外，还有证据表明促炎细胞因子在抑郁症的发生中起着关键作用，这引发了关于细胞因子在抑郁症中的新假说（Hersey等人，2022年）。传统抗抑郁药被广泛用于治疗情绪障碍。然而，目前临床常用的抗抑郁药大多疗效不佳，并且可能存在不良后果（DeBattista和Schatzberg，2024年）。因此，寻找具有特定作用、低毒性和能够成功穿过血脑屏障的药物已成为寻找有效抑郁症治疗方法的迫切任务。
除了帮助肠道吸收脂质外，胆汁酸作为胆固醇分解的副产品，还被认为是一种新兴疗法，可用于对抗神经元中的程序性细胞死亡途径（Khalaf等人，2022年）。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）对影响中枢神经系统的疾病具有保护作用（Cheng等人，2019年）。TUDCA在多种不同的脑部疾病中表现出神经保护作用，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）（Elia等人，2016年）和帕金森病（Rosa等人，2017年）。先前的研究已证明，TUDCA在脂多糖（LPS）诱导的抑郁小鼠模型中具有抗炎、抗凋亡和抗氧化作用（Huang等人，2022年；Wang等人，2023年）。然而，目前尚未有关于TUDCA在应激诱导的抑郁模型中对大脑单胺类神经递质影响的报道。在此背景下，我们研究了TUDCA处理对雄性大鼠海马体和mPFC中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的水平，以及儿茶酚胺生物合成酶酪氨酸羟化酶（TH）和降解酶单胺氧化酶A（MAO-A）、NOD样受体含吡啶的炎症小体（NLRP3）和促炎因子IL-1β的影响。
实验方法
实验动物
我们使用了10周大的成年雄性Wistar大鼠（体重250–300克），饲养在温度可控的环境中（21±1.0°C），光照/黑暗周期为12小时，相对湿度为42±5%。大鼠被放置在21×37×13厘米的聚碳酸酯笼子中，可以自由获取标准实验室食物和水。在实验过程中，我们遵循“Vinca”研究所伦理委员会的指导原则，尽量减少动物的痛苦和不适。所有涉及动物的实验程序均获得了批准。
TUDCA对慢性应激大鼠在EPM和FST中的行为影响
慢性应激对EPM和FST中的焦虑和抑郁样行为有显著影响。在EPM中，应激大鼠表现出更多的抬腿行为（增加了17%，p<0.05），并且在封闭臂中花费的时间也更长（增加了20%，p<0.05）（图1a）。此外，在FST期间，它们更长时间保持不动（增加了114%，p<0.05），不动的潜伏期也更短（减少了47%，p<0.05），并且摇头行为更频繁（增加了112%，p<0.05）（图1b）。我们的结果证实了TUDCA的抗焦虑和抗抑郁作用。讨论
慢性不可预测的轻度应激是导致神经行为变化（如抑郁和焦虑样行为）的主要因素。在我们的研究中，慢性不可预测应激导致不动行为提前出现，不活动时间延长，游泳次数减少，以及FST期间摇头行为增加。摇头频率是一个有价值的行为指标。这种行为长期以来一直被认为是抑郁症的指标（Naitoh等人，1992年）。
作者贡献声明
Natasa Spasojevic：撰写原始稿件。
Bojana Stefanovic：实验研究。
Harisa Ferizovic：实验研究、数据整理。
Milica Jankovic：实验研究。
Kristina Virijevic：实验研究。
Andrea Contos：实验研究。
Sladjana Dronjak：撰写、审阅和编辑、监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了塞尔维亚共和国科学技术发展部的支持（编号：451-03-136/2025-03/200017）。
