《Brain Research Bulletin》：Functional magnetic resonance-based analysis of dynamic functional connectivity in patients with olfactory impairment in Parkinson's disease
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本研究针对帕金森病（PD）早期诊断难题，创新性地采用静息态功能磁共振（rs-fMRI）结合滑动窗口和聚类分析技术，探究伴有嗅觉障碍的PD患者动态功能连接（dFC）特征。结果发现PD患者更易滞留于连接稀疏的State 1状态，且滞留时间与嗅觉障碍严重程度显著负相关（P<0.05）。该研究为PD早期诊断提供了敏感的神经影像学生物标志物。
当我们谈论帕金森病时，人们最先想到的往往是手部震颤、动作迟缓等运动症状。然而，在这些典型症状出现之前，患者的大脑其实早已悄然发生变化。其中，嗅觉失灵往往是帕金森病最早出现的“预警信号”——研究表明，约61%至74%的患者在出现运动障碍前就已出现嗅觉减退。但由于这类症状不具特异性，且常规CT、MRI等影像学检查难以捕捉早期细微的脑部变化，导致患者往往错失最佳干预时机。目前帕金森病的临床诊断主要依赖运动症状，而一旦这些症状显现，患者脑内多巴胺能神经元已有60%-70%发生了不可逆的损伤。
在这一背景下，中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院的研究团队开展了一项创新性研究，他们利用静息态功能磁共振（rs-fMRI）技术，深入探究了伴有嗅觉障碍的帕金森病患者大脑动态功能连接（dFC）的时空特征。该研究近期发表在神经科学领域知名期刊《Brain Research Bulletin》上。
研究团队招募了15名健康对照（HC）、15名伴有轻度或无嗅觉障碍的帕金森病患者（PD-N/MH）以及15名伴有严重嗅觉障碍的帕金森病患者（PD-SH）。所有参与者均接受了日本嗅觉棒识别测试（OSIT-J）和认知功能评估，确保分组科学性和可比性。
关键技术方法包括：采用滑动窗口分析法（窗口长度30TR，步长1TR）获取动态功能连接矩阵；运用k-means聚类算法识别不同功能连接状态；通过分数窗口、平均停留时间和状态转换次数等指标量化动态特性；使用网络基统计（NBS）方法进行组间静态功能连接（SFC）比较。
静态功能连接分析结果
研究发现，与健康对照组相比，两个帕金森病亚组在默认模式网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）、腹侧注意网络（S/VAN）和感觉运动网络（SMN）中均表现出功能连接减弱（负相关性）。特别值得注意的是，PD-SH组的功能连接减弱程度显著大于PD-N/MH组，且这种减弱与OSIT-J评分呈正相关（r=0.71，P<0.001），表明嗅觉障碍越严重，脑网络功能连接异常越明显。
聚类分析结果
研究通过动态功能连接分析识别出两种截然不同的脑网络状态：State 1表现为相对稀疏的连接模式，出现频率较高（约68%）；State 2则呈现密集连接特征，出现频率较低（约32%）。在State 1中，DMN、SMN、S/VAN和边缘系统之间主要表现为负相关性，而State 2则在这些网络间呈现广泛的正向连接。
组间时域特性比较
帕金森病患者在State 1中表现出显著更高的出现频率、更长的平均停留时间和更少的状态转换次数（P<0.05）。这些时域指标与OSIT-J评分存在显著相关性：State 1的停留时间和分数窗口比例与OSIT-J评分呈负相关（r=-0.34，P=0.03；r=-0.34，P=0.04），而State 2的停留时间则呈正相关（r=0.31，P=0.05）。这表明嗅觉功能越差的患者，越倾向于“滞留”在连接稀疏的State 1状态。
研究结论与讨论部分指出，State 1可被视为大脑的“功能分离”状态，各网络间相对独立运作，有利于精细化信息处理；而State 2则代表“功能整合”状态，促进跨网络的信息整合与高级认知功能。正常的嗅觉处理需要这两种状态间的动态平衡——既需要State 2的整合能力来关联气味与记忆情感，也需要State 1的分离功能来精细辨别气味特征。
帕金森病患者表现出的State 1滞留现象，实际上反映了大脑网络功能整合能力的下降。这种异常尤其影响边缘系统（特别是杏仁核）与其它脑网络的连接，而边缘系统正是嗅觉信息处理的关键枢纽。这一发现与Braak病理分期理论高度吻合，该理论认为帕金森病病理最早累及嗅球和边缘系统结构。
从病理机制角度看，嗅觉障碍的发生与路易体（Lewy bodies）在边缘系统的沉积、胆碱能神经递质系统的失调以及相关脑区的结构性萎缩密切相关。这些变化导致嗅觉信息无法有效传递到高级认知和情感处理中心，最终表现为嗅觉识别和感知障碍。
该研究的创新性在于将传统的静态功能连接分析扩展到动态维度，揭示了帕金森病患者脑网络活动的时空不稳定性。动态功能连接分析能够捕捉到静态方法无法检测到的、与临床相关的脑网络动态变化，为帕金森病的早期诊断提供了更为敏感的影像学生物标志物。
值得注意的是，帕金森病相关的嗅觉障碍往往与其他非运动症状（如认知障碍、情绪问题和睡眠障碍）密切相关。因此，对伴有嗅觉障碍的个体进行动态功能连接评估，不仅有助于早期识别帕金森病，还能为监测疾病进展和干预效果提供重要依据。
尽管该研究在样本量方面存在局限，但其研究成果为帕金森病的早期诊断开辟了新途径。未来通过多中心合作扩大样本量，并探索其他症状与动态功能连接的关系，将进一步完善我们对帕金森病神经机制的理解，为开发更有效的早期干预策略提供科学依据。
