《Brain Research Bulletin》：The Central Amygdala as a Pathological Hub: A Multi-Level Review of Pain–Emotion Comorbidity
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本综述系统阐述了中央杏仁核（CeA）作为整合慢性疼痛与焦虑、抑郁等情绪共病的核心神经枢纽。文章从神经环路、细胞分子、神经免疫及表观遗传等多层次证据出发，揭示了CeA通过接收臂旁核（PBN）的直接伤害性输入和基底外侧杏仁核（BLA）的高阶情感信息，并经GABA能神经元微环路（如PKCδ+促痛与SOM+镇痛神经元拮抗）整合后，输出至下丘脑、脑干等区域，从而同步调控疼痛情感维度。关键分子机制涉及CRH、CGRP、PACAP等神经肽及代谢型谷氨酸受体（mGluR）、阿片受体（如KOR、MOR）的动态平衡，其失调可导致突触可塑性异常及神经免疫激活（如IL-1β），最终通过表观遗传修饰固化病理状态，形成疼痛-情绪共病的恶性循环。
神经环路基础
慢性疼痛常与焦虑、抑郁等情绪障碍共存，形成全球性健康负担。中央杏仁核（CeA）作为大脑杏仁核的核心输出核团，是整合疼痛与情绪信息的关键枢纽。其接收两条主要上行通路输入：一是来自臂旁核（PBN）的直接伤害性信息流，介导快速、原始的痛觉情感成分；二是来自基底外侧杏仁核（BLA）的经丘脑-皮层处理的高阶情感信息，赋予疼痛认知意义。CeA内部则以功能拮抗的GABA能神经元微环路为核心，其中表达蛋白激酶Cδ（PKCδ+）的神经元促进痛觉与负面情绪，而表达生长抑素（SOM+）的神经元则发挥镇痛及抗焦虑作用。在慢性疼痛状态下，此平衡被打破，PKCδ+神经元活性增强而SOM+神经元功能受抑制，导致CeA输出异常。
细胞与分子基础
在细胞水平，CeA的GABA能神经元表现出丰富的可塑性。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH+）神经元在急慢性应激下呈现双向塑性，其激活可通过CRF1受体增强NMDA受体功能，促进疼痛相关的焦虑。降钙素基因相关肽（CGRP）作为PBN-CeA通路的关键递质，其信号增强可促进CeA内长时程增强，是疼痛情感敏化的分子基础。垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）则通过激活CeA内ERK/c-Fos通路，在神经病理性痛中诱发焦虑样行为与痛觉过敏。
神经肽系统对CeA功能的调控尤为关键。催产素（OXT）通过作用于CeA外侧部（CeL）的OXTR受体，激活PKCδ+神经元（即OFF细胞），进而抑制CeM输出神经元，产生抗焦虑和镇痛效应。相反，精氨酸加压素（AVP）通过CeM的V1aR受体增强神经元兴奋性，发挥致焦虑作用。内源性大麻素（eCBs）系统则通过CB1受体抑制CeA-PAG-中缝大核（RVM）通路中的突触传递，产生镇痛效应。
神经免疫与表观遗传机制
慢性疼痛状态下，CeA的神经免疫调控失衡至关重要。外周炎症信号（如LPS）可激活CeA，进而调控下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性。白介素-1β（IL-1β）是核心介质，它由激活的小胶质细胞释放，可直接作用于CeA神经元上的β-甘氨酸受体（β-GlyR），重塑抑制性突触传递，亦可抑制μ阿片受体（MOR）功能，削弱内源性镇痛。此外，CeA还能通过迷走神经-背侧运动核-脾脏通路调控外周免疫，形成疼痛-免疫-情绪的恶性循环。
表观遗传修饰为疼痛-情绪共病的持久化提供了分子记忆。DNA甲基转移酶（DNMTs，如DNMT1、DNMT3a）在CeA中的上调可导致GABA合成酶Gad1表达降低，抑制GABA能传递，促进抑郁样行为。去乙酰化酶SIRT1的持续下调则通过组蛋白H3K9去乙酰化，抑制CaMKIIα转录，增加情绪痛易感性。这些修饰使得慢性疼痛诱导的CeA环路改变得以长期维持。
下行调控通路
CeA的下行投射是其调控疼痛与情绪的关键环节。CeA至腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的GABA能投射是重要的下行镇痛通路。慢性应激或疼痛可增强CeA对vlPAG中间神经元的GABA能抑制，导致vlPAG谷氨酸能输出神经元去抑制，降低痛阈并产生抑郁样行为。抑制CeA-vlPAG通路可同时缓解痛敏与抑郁表型。CeA至丘脑束旁核（PF）的投射则构成一个反馈环路，其中CeA-GABA能神经元抑制PF谷氨酸能神经元，在抑郁状态下特异性地介导痛觉过敏。
总结与展望
本综述确立了CeA作为整合疼痛感觉与情感维度的核心枢纽地位。其通过多层次的可塑性变化——包括神经环路失衡、神经肽/受体信号失调、神经免疫激活及表观遗传修饰——将急性伤害性输入转化为持续的疼痛-情绪共病状态。未来研究需重点关注CeA功能的性别差异、细胞亚型特异性调控策略以及其调控机制向临床的转化，为开发针对疼痛共病的新疗法提供精准靶点。
