《Brain Research Bulletin》：Potential Roles of Metabolomic Alterations in Neuropathic Pain: Evidence from
In Vivo to Clinical Studies
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本综述系统总结了代谢组学在揭示神经病理性疼痛（NP）机制中的最新进展。文章指出，NP与氨基酸、脂肪酸、磷脂及能量代谢的显著改变密切相关，这些改变导致线粒体功能障碍、神经炎症和中枢敏化。通过分析动物模型和临床研究数据，综述揭示了关键代谢通路（如鞘磷脂-神经酰胺、嘌呤能、内源性大麻素系统）的失调，并探讨了多种干预措施（如Omega-3脂肪酸、普瑞巴林、中药复方）通过调节特定代谢物发挥镇痛作用的潜力。本文为发现NP的新型生物标志物和治疗靶点提供了重要见解。
神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的慢性疼痛状态，其具体机制尚未完全阐明。代谢组学作为一种能够系统性评估生物体内小分子代谢物变化的分析技术，为深入理解神经病理性疼痛的病理生理机制提供了新的视角，有望揭示新的治疗靶点和生物标志物。
代谢组学改变在神经病理性疼痛模型中的证据：来自体内研究
动物研究证据表明，在神经病理性疼痛模型中，包括氨基酸、脂肪酸、糖酵解中间体、三羧酸循环代谢物以及类二十烷酸在内的多种代谢通路发生了改变。这些改变与线粒体功能障碍、髓鞘维持受损以及疼痛信号增强相关。
在机械性刺激诱导的神经病理性疼痛模型中，研究发现磷脂代谢紊乱尤为显著。例如，在坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI）模型中，背根神经节（DRG）中的磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酸（PA）水平下降，而血清中这些磷脂水平却升高，提示可能从受损神经组织释放入血。鞘磷脂-神经酰胺通路也参与其中，神经损伤后，下游代谢物如鞘氨醇、单己糖基神经酰胺以及N,N-二甲基鞘氨醇（DMS）水平增加，后者与脊髓星形胶质细胞的激活相关，促进神经炎症。在脂肪酸代谢方面，棕榈酸水平升高而花生四烯酸水平降低的现象被观察到。花生四烯酸的减少可能反映了其向类二十烷酸（如前列腺素）的转化增加，从而促进炎症和疼痛。此外，内源性大麻素系统也受到影响，大脑皮层中的花生四烯酸乙醇胺（AEA）水平降低，这可能削弱了其通过大麻素受体激活而产生的镇痛作用。能量代谢同样失调，包括ATP消耗增加、乳酸水平变化以及葡萄糖代谢紊乱，这些变化共同导致神经元超兴奋性。
在化学性刺激诱导的神经病理性疼痛模型（如奥沙利铂、紫杉醇诱导的神经病变）中，也观察到了类似的代谢改变。例如，前额叶皮层和下丘脑中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）和牛磺酸水平发生变化，提示神经元激活和焦虑样行为。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型的三叉神经节中，多种氨基酸（如天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺）水平升高，而三羧酸循环代谢物（如α-酮戊二酸、富马酸、苹果酸）和ATP水平降低，表明能量产生受损。肠道微生物群衍生的代谢物，如脱氧胆酸（DCA），在紫杉醇诱导的神经病理性疼痛模型中也发生改变，提示肠-脑轴在疼痛调节中发挥作用。
值得注意的是，许多代谢改变表现出性别差异。例如，在CCI模型中，雌性小鼠血清中葡萄糖水平升高，而雄性小鼠则降低，这可能反映了不同性别在能量利用策略上的差异。
神经病理性疼痛模型中的代谢组学改变与干预措施
多种干预措施被证明可以通过调节代谢物水平来缓解神经病理性疼痛。
Omega-3多不饱和脂肪酸（O3PUFAs）的补充能够增加脊髓背角中N-酰基乙醇胺（NAEs）和内源性大麻素（eCBs）的水平，并伴随炎症生物标志物（如p38 MAPK, CGRP）的降低，从而发挥抗炎和镇痛作用。
吗啡通过增加纹状体中的多巴胺水平来减轻疼痛，尽管在损伤部位以下的脊髓中多巴胺水平可能因信号传导中断而降低。
普瑞巴林治疗可轻微增加背角中的N,N-二甲基鞘氨醇（DMS）水平，但其镇痛机制复杂，可能涉及多种通路。
多奈哌齐作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过增加后岛叶皮层中的乙酰胆碱水平，激活毒蕈碱M2受体，从而产生镇痛效应。
中药方剂芍药甘草汤（SGD）可通过调节甘油磷脂代谢、亚油酸代谢和花生四烯酸代谢，降低P物质、β-内啡肽、前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）等疼痛介质的水平。
中药成分大黄素（Emodin）则可通过抑制GABA能信号通路和PI3K/AKT/NF-κB信号通路，降低皮层兴奋性，同时调节碳代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及磷酸戊糖途径（PPP）等多个代谢通路，其中PPP相关代谢物（如D-核糖-5-磷酸）的增加可能有助于组织修复和减轻氧化应激。
可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂（如AUDA, TPAU, TUPS）通过阻止抗炎和镇痛特性的环氧二十碳三烯酸（EETs）降解为活性较低的二羟脂肪酸，从而增强EETs的生物效应，发挥治疗作用。
临床研究中的代谢组学改变
临床研究在纤维肌痛、带状疱疹后神经痛、创伤后神经病理性疼痛、糖尿病神经病变等多种神经病理性疼痛患者中也发现了代谢组学的改变。
患者血浆或血清中常见氨基酸水平的变化，如谷氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、牛磺酸、N-乙酰天冬氨酸（NAA）和焦谷氨酸的升高，以及组氨酸、丝氨酸、赖氨酸和天冬酰胺的降低。这些变化反映了兴奋性/抑制性神经传递失衡以及神经递质前体的消耗。
磷脂代谢紊乱在患者中也普遍存在，例如尿液中胆碱和磷酸胆碱水平升高，提示细胞膜转换加速。在急性带状疱疹患者血浆中，磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平升高，可能与病毒进入和复制有关。
碳水化合物代谢同样失调，带状疱疹后神经痛（PHN）患者血清中葡萄糖和1,5-脱水-D-山梨醇水平升高，提示高血糖和多元醇通路激活可能参与疼痛的维持。
此外，糖尿病患者血清中甲酸盐（由肠道微生物产生）水平降低，强调了肠-脑轴在糖尿病神经病变中的作用。
脑脊液（CSF）中的代谢组学改变
脑脊液代谢组学能捕捉与神经病理性疼痛相关的中枢特异性改变。在临床前模型中，CSF中的谷氨酸、组氨酸、犬尿氨酸、GABA、色氨酸和组胺水平降低，表明兴奋性/抑制性神经传递和色氨酸-犬尿氨酸/组氨酸通路受损。临床研究发现，复杂区域疼痛综合征（CRPS）患者CSF中2-酮异戊酸、葡萄糖、谷氨酰胺和乳酸水平升高，而尿素水平降低，提示中枢神经系统能量和氨基酸代谢失调。
关联多组学研究
结合转录组学、蛋白质组学和代谢组学的多组学研究进一步揭示了神经病理性疼痛的多层次机制。时间分辨的RNA测序显示了神经病理性疼痛不同阶段趋化因子和免疫相关基因的特异性诱导。蛋白质组学分析发现了脊髓背角中突触和细胞骨架蛋白（如突触素I、MAP2）的变化，以及离子通道相关网络的改变。在糖尿病神经病变中，线粒体和氧化磷酸化蛋白、钙处理组件（如线粒体钙单向转运体）和细胞外基质分子（如腱糖蛋白-R）被确定为轴突完整性、背根神经节神经元存活和疼痛行为的关键调节因子。
结论
综上所述，代谢组学研究发现神经病理性疼痛伴随着广泛的代谢紊乱，涉及磷脂、氨基酸、脂肪酸和能量代谢等多个关键通路。这些改变与线粒体功能障碍、神经炎症、胶质细胞激活和疼痛调制通路破坏密切相关。这些代谢特征不仅有助于理解神经病理性疼痛的复杂机制，也为发现新的生物标志物和治疗靶点（如调节特定的磷脂物种、氨基酸通路或嘌呤能信号）提供了宝贵信息。针对这些失调通路的干预措施，如Omega-3脂肪酸、特定药物和天然产物，显示出通过调节代谢物水平缓解疼痛的潜力。未来的研究需要关注长期变化、性别差异以及从相关性到因果关系的转化，从而推动神经病理性疼痛的个性化治疗发展。
