《Brain Stimulation》：Cortical potentials evoked by stimulation of cervical vagus vs. auricular nerve: a comparative, parametric study in nonhuman primates
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本研究针对侵入性颈迷走神经刺激(cVNS)与非侵入性经耳神经刺激(taNS)对大脑生理学影响机制不清、缺乏参数优化依据的问题，开展了在6只清醒非人灵长类动物中记录皮层迷走神经诱发电位(VEPs)的比较参数研究。研究发现cVNS比taNS诱发出更显著的早期(EC)、中期(IC)和晚期(LC)成分，且参数(强度、频率、脉宽等)对VEPs的影响存在差异，为理解不同迷走神经刺激方式的中枢机制和临床参数优化提供了重要电生理证据。
迷走神经作为人体最长的脑神经，如同一条信息高速公路，双向连接着大脑与内脏器官，精细调控着从心跳、呼吸到免疫反应等多种生理过程。正因如此，迷走神经刺激(VNS)已成为治疗难治性癫痫和抑郁症的有效方法，并在卒中康复、阿尔茨海默病、焦虑障碍等多种疾病的治疗探索中展现出潜力。目前主要通过两种方式激活迷走神经的感觉通路：一种是侵入性的颈迷走神经刺激(cVNS)，通过手术植入电极直接刺激颈部迷走神经干；另一种是非侵入性的经耳迷走神经刺激(taNS)，通过耳夹刺激耳廓皮肤，激活迷走神经的耳部分支。尽管两种方法都在临床研究中应用，但它们究竟如何影响大脑活动，特别是大脑皮层的电生理响应，以及刺激参数（如强度、频率）如何调节这些响应，至今仍不明确。这种认知空白严重阻碍了我们对VNS治疗机制的理解，也限制了临床治疗方案的精准优化。
为了回答这些关键问题，由I. Rembado和M. Ravan共同领导，来自艾伦研究所脑与意识研究中心的研究团队在《Brain Stimulation》上发表了一项开创性研究。他们在6只清醒的恒河猴模型中，系统性地比较了cVNS和taNS在不同刺激参数下诱发的大脑皮层电活动，即迷走神经诱发电位(VEPs)，揭示了两种刺激方式在大脑皮层激活模式上的异同点及其参数依赖性。
研究人员为开展此项研究，主要应用了几项关键技术。首先，他们通过外科手术在非人灵长类动物的 prefrontal cortex (PFC, 前额叶皮层)、sensorimotor cortex (SM, 感觉运动皮层)和 parietal cortex (PC, 顶叶皮层)区域植入了硬膜下电极阵列，用于高精度记录皮层电信号。其次，部分动物接受了颈迷走神经刺激套环的植入以实现cVNS，同时使用定制耳夹进行taNS以及作为对照的耳垂刺激(taCON)。研究团队设计了多达478种不同的刺激协议，系统性地改变了刺激侧别、电流强度、脉冲频率、每串刺激的脉冲个数以及脉冲宽度等参数。在信号处理方面，他们开发了一套复杂的预处理流程，包括信号质量评估、刺激伪迹的抑制与剔除以及信号降噪，从而提取出高质量的VEP信号。最后，利用线性混合效应模型(Linear Mixed-Effects Model)进行统计学分析，以评估各种刺激参数（固定效应）和个体差异（随机效应）对VEP特征（早期、中期、晚期成分的波幅和潜伏期）的影响。
皮层迷走神经诱发电位由cVNS与taNS所诱发
研究人员记录了在cVNS和taNS下产生的总计超过4000个VEPs。通过分析发现，cVNS总体上能诱发出比taNS更显著的皮层响应。具体表现为cVNS诱发的VEPs其早期成分(EC, 30-100 ms)、中期成分(IC, 101-200 ms)和晚期成分(LC, 201-500 ms)的波幅均显著大于taNS所诱发的对应成分。此外，cVNS诱发的EC其潜伏期（即刺激开始到波形出现的时间）要慢于taNS诱发的EC，而IC和LC的潜伏期在两种刺激方式间则无显著差异。这些结果表明，cVNS对皮层的感觉传入激活更为强烈，但传导路径可能有所不同。
cVNS与taNS对VEP早期成分的参数效应
对早期成分的深入分析揭示了参数影响的差异性。在刺激部位上，cVNS诱发的EC在同侧大脑半球的响应强于对侧，而taNS则未表现出明显的侧别效应。在脑区分布上，cVNS在PFC和PC区域诱发的EC波幅最大，而taNS在不同脑区诱发的EC波幅则没有显著差异。提高刺激频率和电流强度均能增大两种刺激方式所诱发EC的波幅。对于cVNS，中等长度的刺激脉冲串诱发的EC波幅最大，表现出倒U型关系，而taNS则无此规律。在潜伏期方面，较高的刺激频率和较长的脉冲宽度会使cVNS诱发的EC潜伏期变慢，但对taNS的影响不显著。
cVNS与taNS对VEP中期成分的参数效应
对于中期成分，cVNS在所有记录脑区诱发的IC波幅均大于taNS。cVNS在PC区诱发的IC波幅最大，而taNS则在SM区诱发的IC波幅最大。与EC类似，提高刺激频率、脉冲宽度和电流强度都能显著增加cVNS和taNS所诱发IC的波幅。在IC潜伏期方面，两种刺激方式总体上无差异，但较长的cVNS刺激串会使其诱发的IC潜伏期变慢。
cVNS与taNS对VEP晚期成分的参数效应
对于晚期成分，cVNS诱发的LC波幅同样大于taNS。在脑区分布上，cVNS在PFC和PC区诱发的LC波幅较大，而在SM区较小；taNS则呈现出相反的趋势。提高刺激频率和脉冲宽度能增加cVNS所诱发LC的波幅，但对taNS的影响较弱。有趣的是，对于cVNS，较低的刺激强度反而诱发出较大的LC波幅，呈现出U型关系。在LC潜伏期方面，提高cVNS的刺激频率和强度会使其潜伏期变快，而taNS的LC潜伏期则不受这些参数的影响。
综上所述，这项研究通过精细的电生理记录和严谨的参数分析，清晰地描绘了cVNS和taNS这两种迷走神经刺激方式在激活非人灵长类动物大脑皮层活动方面的异同。研究结果表明，cVNS作为一种更直接的刺激方式，能诱发出更强、且具有特定脑区分布模式的皮层响应。而taNS虽然激活强度较弱，但其诱发的响应也显示出对特定刺激参数（如频率、强度）的依赖性。这些发现不仅深化了我们对迷走神经-大脑通路生理学的理解，更重要的是，为未来在不同临床场景下优化选择刺激方式、精准调整刺激参数提供了关键的电生理学依据。例如，针对需要强效、局灶性皮层激活的治疗目标，cVNS可能更具优势；而对于需要温和、广泛调节的应用，或者非侵入性治疗优先的情况下，taNS则显示出其应用价值。这项研究为迷走神经刺激从“一刀切”的粗放模式迈向个体化、精准化的“量体裁衣”式治疗奠定了重要的科学基础。
