《Current Opinion in Physiology》：Maternal environment during pregnancy shapes offspring neural circuitry and social behaviors
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本文综述了妊娠期母体环境因素（饮食、免疫激活、应激及微生物组）对子代社交神经回路发育的影响机制，指出这些因素通过能量代谢、炎症反应、激素调节及微生物-宿主互作等途径调控胎儿脑发育，为自闭症等社交障碍的早期干预提供理论依据。
Minjeong Kim | Chloe H. Puglisi | Andrew Hojjat | Emily Nagel | Helen E. Vuong
美国明尼苏达大学儿科系新生儿科，明尼阿波利斯，MN 55455
社会互动包含多种复杂的行为，这些行为既促进个体和群体的利益（如沟通与合作），也可能带来负面后果（如竞争和冲突）。促进社会行为的神经回路在子宫内就开始发育，并受到母亲环境的影响，包括营养状况、免疫状态、压力和微生物组组成。母亲在怀孕期间的环境与社交回路和行为的形成之间存在这种关系，这为早期干预策略（如针对自闭症谱系障碍的干预）提供了一个关键的机会窗口。在这里，我们回顾了关于母亲在怀孕期间的环境暴露如何影响与社交行为相关的神经回路发育和功能的最新因果机制研究结果。
引言
社会行为对所有物种的生存、繁殖和生理健康都至关重要。在哺乳动物中，复杂的社交互动能力源于大脑皮层和皮下区域中专门神经回路的协调作用。这些回路包括前额叶皮层（PFC），它整合社交线索并指导决策；杏仁核，对处理社交重要性和情绪价值至关重要；海马体，支持情境学习；下丘脑，调节亲社会行为和父母行为；以及皮下奖励区域（如腹侧纹状体和腹侧被盖区（VTA），它们进一步介导社交互动的动机方面。
在这些区域中，特定的神经元亚型（如前额叶皮层和海马体中丰富的兴奋性谷氨酸能投射神经元、海马体和杏仁核中突出的抑制性GABA能中间神经元，以及主要位于下丘脑和中边缘区域的催产素和多巴胺生成神经元）构成了社交回路的细胞和分子基础，并在发育过程中动态形成。重要的是，这些回路的发育过程从子宫内就开始了，并持续到青春期，妊娠期是一个特别敏感的阶段，环境因素的变化可能对回路形成和社交行为产生长期影响。
母亲的生理状态通过妊娠期间的营养供应、激素信号传导、免疫功能和微生物组组成直接影响子宫内的环境。这一时期的干扰可能会对后代的神经发育产生持久影响。例如，母亲肥胖或营养不良会改变营养和激素水平，从而影响胎儿大脑的生长发育和突触发育；由病毒或细菌感染引发的母亲免疫激活（MIA）会干扰胎儿的皮质发育，增加患自闭症谱系障碍（ASD）等社交障碍的风险；同样，母亲的压力也与后代下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的改变以及长期的社会和情绪调节缺陷有关。此外，母亲的微生物组受到饮食、压力、感染等因素的影响，通过免疫、代谢和迷走神经途径调节后代的神经发育。母亲的饮食会影响微生物组的组成和代谢产物的可用性；母亲的免疫激活会改变肠道通透性以及免疫和微生物信号传导；母亲的压力则通过激素和炎症途径改变微生物多样性，进一步影响微生物代谢产物的谱型。因此，母亲的微生物组既是其他产前因素的中介，也是其调节者，为理解神经发育障碍中的社交行为异常风险因素增添了新的复杂性。
在这里，我们综合了关于母亲环境如何影响后代社交大脑发育的最新研究结果。我们重点关注四个关键的产前因素：[1] 母亲的饮食，[2] 免疫激活，[3] 压力，[4] 微生物组，并讨论每个因素如何通过不同的机制相互作用来影响社交神经回路的形成和行为结果。通过整合动物模型的证据，我们旨在揭示产前暴露如何共同塑造支撑社交行为的神经回路。
部分摘要
母亲饮食
妊娠期间的母亲营养为胎儿大脑发育提供了基本的条件。营养过剩或不足都会通过改变能量供应、激素平衡和炎症信号传导来影响子宫内的环境。越来越多的动物研究表明，与对照组（脂肪占比10-13%的饮食）相比，高脂肪饮食（脂肪占比60%的饮食）会扰乱后代的社交行为。
母亲免疫激活（MIA）
妊娠期间暴露于感染或炎症刺激会激活母亲的免疫系统，导致细胞因子信号传导的变化，进而影响后代的社交行为。
在稳态状态下，母亲的IL-6和IL-17A信号传导对于组织体感皮层的层次结构和交流（USVs）以及重复性行为是必需的。
在产前细胞因子暴露诱导的MIA模型中，子宫内细胞因子水平的升高
母亲压力
妊娠期间经历的慢性或严重压力会直接或间接影响胎儿的发育。产前压力与后代焦虑和压力相关行为的改变有关，这可以通过开放场地测试、高架迷宫测试和强迫游泳测试等行为测定来衡量。这些效应通常具有性别差异和时间依赖性，雄性和雌性后代表现出不同的焦虑增加模式、压力应对能力受损等特征。
母亲微生物组与母亲环境因素相互作用以影响后代的社交回路发育
母亲微生物组（包括肠道、皮肤、阴道和口腔中的微生物群落）越来越被认为是调节后代神经发育的重要因素。在基础性的啮齿动物研究中，无微生物定植的环境下饲养的动物与常规定植的无特定病原体（SPF）对照组相比，表现出较少的社交探索行为。
相比之下，另一项研究
结论：展望与未来方向
越来越多的证据表明，母亲环境对后代的社交大脑发育和行为有着深远的影响。母亲饮食、炎症、压力和微生物组的改变分别通过不同的但相互重叠的机制影响胎儿的神经回路；然而，这些改变如何具体影响特定的社交回路和行为结果仍是一个令人兴奋且活跃的研究领域。未来的研究需要跨学科的方法来深入探讨这些问题。
作者贡献声明
Minjeong Kim：概念构思、撰写——初稿、审稿和编辑、可视化。
Chloe H. Puglisi：概念构思、撰写——初稿。
Emily Nagel：概念构思、撰写——初稿。
Andrew Hojjat：撰写——初稿。
Helen E. Vuong：概念构思、撰写——初稿、审稿和编辑、监督。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Helen Elaine Vuong表示获得了美国国立卫生研究院的财务支持；Chloe Puglisi表示获得了PEW慈善信托基金的财务支持；Emily Nagel表示获得了Alfred P. Sloan基金会的财务支持。
致谢
本研究得到了Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所（5R00HD101680-05; HEV; 1F31HD118664-01; CHP; 5R00HD108276-04; EMN）、PEW慈善信托基金（00036877; HEV）和Alfred P. Sloan基金会（FG-2023-20598; HEV）的资助。
我们感谢Vuong实验室成员提供的宝贵反馈。
