综述：人类严重病毒感染的自噬先天性缺陷

《Current Opinion in Virology》：Inborn errors of autophagy underlying severe viral infections in humans

这篇由Trine H. Mogensen撰写的综述系统阐述了自噬相关基因缺陷如何导致人类严重病毒感染易感性。文章突破传统I型干扰素缺陷框架，聚焦自噬（autophagy）通路中ATG4A、LC3B2、ULK1等关键分子在抗HSV-2、VZV、SARS-CoV-2等病毒中的非经典功能，揭示了自噬通路与先天免疫交叉对话的新机制。通过临床病例与分子机制的结合分析，为理解细胞自主抗病毒防御提供了全新视角。

　　

引言

近年来，随着对先天性免疫缺陷（IEI）研究的深入，人们发现除了经典的I型干扰素（IFN）通路缺陷外，自噬等细胞过程的缺陷同样会导致严重病毒感染易感性。自噬作为细胞降解回收细胞器和应对感染应激的核心机制，其相关基因缺陷已被证实与危及生命的病毒性疾病相关，包括中枢神经系统（CNS）的疱疹病毒感染和重症COVID-19。

自噬

自噬是所有真核细胞中进化保守的降解过程，通过形成自噬体（autophagosome）包裹待降解物质，最终与溶酶体融合形成自溶体（autolysosome）完成降解。典型自噬（macroautophagy）的关键步骤包括ULK1激酶复合物启动、ATG8/LC3脂化（LC3-I向LC3-II转化）以及自噬体成熟。非典型自噬则利用部分自噬 machinery实现溶酶体降解，但不依赖关键自噬蛋白或双膜结构。

抗病毒活性及与免疫交叉

自噬在病毒感染中扮演"双刃剑"角色：既可被病毒劫持促进复制，也能通过降解病毒组分、抗原呈递和增强细胞存活发挥抗病毒功能。TBK1激酶处于I型IFN应答与自噬的交叉点，同时参与自噬启动和IFN诱导。自噬还通过调节cGAS-STING、RIG-I-MAVS等模式识别受体信号通路，与先天免疫和适应性免疫形成复杂网络。

人类自噬先天性缺陷

α疱疹病毒中枢神经系统感染

首例自噬缺陷相关病例发现于复发性HSV-2脑膜炎患者，其ATG4A和LC3B2基因变异导致病毒诱导的自噬受损和细胞死亡增加。在VZV引起的脑炎、小脑炎和卒中患者中，ULK1和MAP1LC3B2缺陷同样削弱自噬并增强病毒复制。这些发现证实自噬在神经元抗病毒防御中的关键作用。

脊髓灰质炎

对脊髓灰质炎幸存者的基因组分析发现ATG7基因变异，该蛋白参与LC3脂化过程。患者细胞显示自噬功能受损和脊髓灰质炎病毒复制增强，证明自噬在限制嗜神经病毒入侵中的重要性。

COVID-19

重症COVID-19患者中发现RB1CC1/FIP200基因变异，该蛋白通过非经典自噬途径依赖选择性自噬受体NDP52，将SARS-CoV-2 RNA靶向至LC3B阳性单膜降解区室，实现不依赖I型IFN的病毒限制。

遗留问题与展望

自噬蛋白的抗病毒作用究竟依赖经典自噬还是非经典功能仍需明确。自噬缺陷的遗传模式和组织特异性（如神经元和肺上皮细胞）差异也值得深入探讨。未来对自噬通路缺陷的识别将有助于揭示新型抗病毒机制，为严重病毒感染患者提供新的诊疗思路。

结语

自噬作为维持细胞稳态的核心机制，通过IFN非依赖性途径提供细胞自主抗病毒防御。临床与基础研究的结合不断揭示自噬缺陷相关先天性免疫缺陷的疾病谱系，为理解病毒感染易感性和免疫病理开辟了新方向。