《Environment International》：Metabolic effects and biotransformation of perfluorohexyloctane in human hepatocytes
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本研究针对全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与2型糖尿病（T2D）风险关联机制不清的问题，通过荷兰PIAMA出生队列中520名儿童的669份血液样本，开展非靶向代谢组学分析。研究发现PFNA、PFOA等长链PFAS与591种注释代谢物中的316种存在关联，其中油酰甘油、牛磺酸等5种代谢物与HbA1c水平显著相关。通路富集分析显示PFAS显著扰动脂质与氨基酸代谢通路，揭示了PFAS可能通过代谢干扰影响儿童血糖调控的潜在机制。
在欧洲和北美，数千个地点正遭受全氟和多氟烷基物质（PFAS）的污染。这类包含超过4000种合成化学品的污染物，以其持久性和广泛的环境分布著称，常见于工业区、军事基地、机场等区域。更令人担忧的是，PFAS不仅存在于环境和生物体中，还通过饮用水和食物链进入人体。与此同时，2型糖尿病（T2D）已成为全球最普遍的疾病之一，患者超过4.22亿，每年导致约150万人死亡。虽然动物研究表明PFAS暴露可能与T2D风险增加存在关联，但流行病学研究结果仍不一致，其中的代谢扰动机制更是迷雾重重。
在这项发表于《Environment International》的研究中，乌得勒支大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向了儿童群体。他们利用荷兰PIAMA出生队列的独特资源，对520名儿童在8、12和16岁三个时间点采集的669份血液样本进行了深入分析。通过测量11种PFAS化合物、开展非靶向代谢组学分析，并检测糖化血红蛋白（HbA1c）这一长期血糖控制的关键指标，研究团队试图揭开PFAS暴露与代谢健康之间的神秘面纱。
研究采用加权线性混合模型，进行了三项代谢组全关联研究（MWAS）。首先通过两步法识别PFAS相关的注释代谢物，并考察它们与HbA1c的关联；随后探究PFAS暴露或HbA1c相关的代谢通路扰动。
主要技术方法
研究基于PIAMA出生队列的嵌套病例对照设计，选取520名儿童（669份样本）进行非靶向代谢组学分析。使用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）技术检测血清代谢谱，通过亲水相互作用色谱（HILIC）和C18反相色谱结合正负电喷雾电离（ESI）模式进行分析。采用加权线性混合模型校正混杂因素，使用MetaboAnalystR进行通路富集分析。
3.1. 描述性统计
研究人群包括127名8岁儿童、225名12岁儿童和317名16岁儿童。平均年龄分别为8.3、12.7和16.4岁，男孩比例略高于女孩。大多数参与者父母至少有一方受过高等教育，且家庭无吸烟情况。平均BMI随年龄增长而增加，HbA1c水平在12岁和16岁分别为32.24和33.05 mmol/mol。PFAS暴露水平在不同年龄组间保持稳定或呈下降趋势，其中PFOS强度最高。
3.2. PFAS相关代谢物与HbA1c的关联
研究发现PFNA与316种注释代谢物关联最为显著，PFOA与285种代谢物相关。五种代谢物与至少一种PFAS和HbA1c同时相关：油酰甘油、鞘氨醇、牛磺酸、N-乙酰甘氨酸和氧代戊二酸。除鞘氨醇与HbA1c负相关外，其余代谢物均与HbA1c正相关。这些关联未发现性别或年龄的效应修饰作用。
3.3. PFAS和HbA1c的富集通路
通路分析显示，18条代谢通路与PFAS水平显著相关，涵盖脂质代谢、氨基酸代谢、碳水化合物代谢等领域。其中，亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、C21类固醇激素生物合成等5条通路被至少4种PFAS共同富集。值得注意的是，HbA1c相关通路富集分析未发现显著结果。
4. 讨论
研究首次在儿童群体中应用非靶向代谢组学探讨PFAS与血糖控制的分子机制。长链PFAS（特别是PFNA、PFOA、PFOS、POSF）比短链PFAS表现出更强的生物活性，与更多代谢物和通路相关。研究发现的部分代谢物（如油酰甘油、牛磺酸等）与既往成人研究结果一致，支持PFAS可能通过扰乱甘油酯、氨基酸等代谢途径增加糖尿病风险的假说。
特别值得关注的是，氧代戊二酸作为三羧酸循环的关键中间体，与多种PFAS负相关而与HbA1c正相关，提示PFAS可能通过干扰能量代谢影响血糖稳定。而鞘氨醇与HbA1c的负相关关系则与成人T2D研究相悖，可能反映了儿童特有的代谢特征或早期代偿反应。
通路水平上，PFAS显著扰动的酪氨酸代谢和精氨酸-脯氨酸代谢通路，与先前报道的PFAS甲状腺干扰作用和胰岛素抵抗机制相符。然而，研究未发现PFAS与HbA1c在通路水平的直接关联，可能由于直接与HbA1c相关的特征数量有限。
5. 结论
本研究揭示了长链PFAS（PFNA、PFOA、PFOS、POSF）暴露与儿童代谢扰动及HbA1c变化之间的潜在机制联系，同时为某些短链PFAS（PFHpS、PFHxS）的生物活性提供了证据，警示了"遗憾替代"现象和监管漏洞。研究强调了对儿童群体开展PFAS与血糖生物标志物、T2D指标进一步研究的必要性，呼吁采取基于类别的PFAS监管策略而非逐个化学品的监管方式。
