《ESMO Open》：A novel
BRCA mutation classification system reveals differential responses to PARP inhibition and prognostic outcomes in epithelial ovarian cancer: a multicenter study
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本研究针对BRCA突变卵巢癌患者对PARP抑制剂(PARPi)疗效存在显著异质性的临床问题，通过多中心回顾性研究开发了连续分割BRCA1基因的新型分类系统。研究发现DNA结合域(DBD)及其相邻区域(DB)突变患者虽基线预后较差，但能从PARPi治疗中获得显著生存获益(P<0.05)；而RING域及其下游区域突变患者疗效有限。该研究为基于突变特征的精准治疗策略提供了重要依据。
在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌尤其是高级别浆液性癌(HGSC)因其高死亡率而备受关注。值得关注的是，约半数HGSC病例存在同源重组缺陷(HRD)，其中15%-20%携带BRCA1/2基因突变。随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂，PARPi)的应用，BRCA突变卵巢癌的治疗格局发生了革命性变化。然而临床观察发现，不同患者对PARPi的治疗反应存在显著差异，这种异质性使得精准医疗面临严峻挑战。
目前学术界对BRCA突变位置和类型如何影响PARPi疗效仍存在争议。传统研究多聚焦于已知功能域内的突变，但对约占30%-40%的非功能域突变缺乏系统分析。现有分类系统将功能域外区域简单归为"其他"类别，这种简化可能掩盖重要的临床相关性。此外，亚洲与高加索人群在BRCA1/2突变谱系上存在的种族差异，进一步增加了PARPi获益评估的复杂性。
为解决这些关键问题，由北京大学第三医院牵头的研究团队开展了一项多中心回顾性研究，相关成果发表于《ESMO Open》。该研究创新性地开发了连续分割整个BRCA1基因的新型分类系统，特别对RING域至DNA结合域(DBD)之间以及DBD与BRCT域之间的区域进行了精细划分，为理解不同BRCA突变亚型对PARPi的敏感性差异提供了新的视角。
研究团队采用了多项关键技术方法：通过14家中国三级医疗中心的多中心研究设计，收集2015-2024年间465例BRCA1/2突变上皮性卵巢癌患者数据；利用下一代测序技术(NGS)对BRCA1/2基因所有编码外显子及相邻内含子区域(±20 bp)进行全面检测；采用倾向评分匹配(PSM)平衡治疗组间混杂因素；以无进展生存期(PFS)为主要终点，通过Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行生存分析。
临床和人口学特征
研究共纳入465例携带BRCA1/2突变的上皮性卵巢癌患者，其中319例(68.6%)接受了PARPi维持治疗。患者中位年龄为55岁，92.7%为高级别浆液性癌，82.8%为晚期疾病(FIGO III/IV期)。遗传分析显示73.5%患者携带BRCA1突变，26.5%携带BRCA2突变，54.8%的变异位于BRCA1 exon10或BRCA2 exon11区域。
BRCA1和BRCA2的突变景观
突变类型分析显示，在BRCA1和BRCA2中均以移码突变(FS)为主，分别占46.2%和61.0%，其次为无义突变(NS)(30.1%和21.1%)。值得注意的是，BRCA1的错义突变(MS)主要集中于RING和BRCT域，而剪接位点突变(SP)在BRCA1的RING、BRCT域以及BRCA2的DBD域中富集。
基于BRCA1突变位置的PARPi疗效分析
中位随访25个月后，PARPi治疗在BRCA1突变患者中显示出显著PFS获益(P<0.0001)。按功能区分析发现，DBD域突变患者从PARPi中获得显著生存改善(P=0.0097)，而RING域或BRCT域突变患者未观察到统计学显著获益。值得注意的是，位于传统功能域外的突变也对PARPi治疗产生良好反应(P=0.0054)。
基于新型BRCA1突变分类的PARPi疗效
研究团队创新性地将BRCA1基因连续划分为RING+(aa 1-451)、DBD(aa 452-1092)、DB(aa 1093-1645)和BRCT+(aa 1646-1855)四个区域。分析显示，DB区域突变患者接受PARPi治疗后PFS显著延长(P=0.0016)，而RING+区域突变患者未显示显著获益。这一发现凸显了将功能域间区域作为独立类别进行分析的重要性。
新定义区域的预后意义和PARPi效应
在未接受PARPi治疗的患者中，新定义区域显示出显著的预后异质性：BRCT+区域突变患者即使未接受PARPi也表现出优越的PFS(中位42个月)，显著优于DBD+DB区域患者(中位15个月)。经PARPi治疗后，各区域的PFS差异不再显著，表明PARPi可能部分克服了某些突变区域固有的不良预后。
基于突变类型和域分布的PARPi疗效
按突变类型分层分析显示，携带FS和NS突变的患者从PARPi中获得显著获益，而SP或MS突变患者反应不佳。结合突变位置和类型的分析进一步揭示，即使是疗效较差的RING+区域，其中的FS/NS突变患者仍能从PARPi治疗中获益(P=0.047)。
研究结论与讨论部分强调，BRCA1突变位置和类型共同影响PARPi疗效和患者预后。DBD域及其相邻DB区域突变患者虽基线预后较差，但能从PARPi中获得显著生存改善；而BRCT+区域突变患者本身预后良好，PARPi的相对获益相对有限；RING+区域突变则与不良预后相关且对PARPi反应不佳。
这一新型分类系统的临床意义在于，它挑战了"所有BRCA突变同等敏感"的传统观念，强调需要综合突变位置和类型进行精准的患者分层。对于PARPi敏感突变患者，可考虑个性化调整治疗策略，如对出现严重不良事件者进行剂量递减，或对高度敏感突变患者考虑缩短疗程，以在保持疗效的同时降低累积毒性。
值得注意的是，RING域突变对PARPi敏感性降低的可能机制在于，这些突变可能未完全废除BRCA1的同源重组功能。研究表明，在BRCA1185delAG乳腺肿瘤中观察到的无RING域BRCA1蛋白仍保留部分DNA损伤应答活性，这可能导致对PARPi和铂类药物的耐药。
该研究的创新点在于首次系统性地对BRCA1基因进行连续分割，特别是对传统上被归为"其他"的区域进行了精细划分，为理解不同突变亚型的临床行为提供了新框架。然而，研究也存在一定局限性，包括回顾性设计可能带来的选择偏倚、相对较短的随访时间以及BRCA2突变样本量较小等。
未来研究方向应包括更大样本量的前瞻性研究验证这一分类系统的临床效用，以及利用饱和基因组编辑等先进技术系统评估所有可能BRCA1/2变异的功能后果，特别是对MS和SP突变的深入探索。此外，针对PARPi反应较差突变亚组的联合治疗策略也值得进一步研究。
综上所述，这项研究通过开发新型BRCA突变分类系统，揭示了PARPi疗效和预后的显著异质性，为卵巢癌精准治疗提供了重要依据。研究强调综合突变分析应指导治疗决策，以优化BRCA突变卵巢癌患者的临床结局，推动个体化医疗在妇科肿瘤领域的深入发展。
