《Green Synthesis and Catalysis》：Recent advances in parallel kinetic resolution with organocatalysis
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本综述系统总结了有机催化平行动力学拆分（PKR）策略在制备手性功能分子中的最新突破。文章详细阐述了化学发散型（Chemodivergent）、区域发散型（Regiodivergent）和立体发散型（Stereodivergent）三类PKR反应的设计原理、催化机制与应用实例，重点突出了手性磷酸（CPA）、N-杂环卡宾（NHC）等有机小分子催化剂在实现高效率、高对映选择性转化中的关键作用。该文为克服传统动力学拆分（KR）产率上限低、底物适用范围窄等瓶颈提供了创新思路，对不对称合成及手性药物研发领域具有重要参考价值。
引言
动力学拆分（KR）是从外消旋原料制备对映体富集功能分子最经典的方法之一。然而，传统KR过程常面临光学纯产物最大理论产率仅为50%的限制，且反应中未反应的对映体被浪费。随着反应进行，反应活性较低的对映体相对浓度增加，会导致产物光学纯度持续下降，因此通过KR过程同时实现优异的产物产率和对映选择性具有挑战性。动态动力学分辨率（DKR）是克服KR过程中上述限制的重要策略之一。在高效的DKR过程中，两种底物对映体之间的相互转化速率远大于手性试剂与慢反应对映体之间的反应速率，从而有可能以高达100%的产率获得单一对映体产物。然而，DKR策略仅适用于具有不稳定立体化学性质的外消旋起始原料，具有稳定立体genic中心、轴或平面的起始材料不适合DKR反应。
平行动力学分辨率（PKR）则与上述策略不同。在KR过程中反应活性较低的底物对映体，也可以被同一反应体系中同时发生的另一个KR反应所消耗，从而可以显著提高同一反应体系中两个KR过程的分辨效率。在高效的PKR过程中，两种不同反应途径的速率相近，两种底物对映体的比例保持在接近1:1，解决了KR产物产率与对映选择性之间的矛盾。因此，PKR过程可以在相对较低的选择性因子（s）下实现高ee值。
PKR过程的分类与挑战
根据同一PKR系统中涉及的两种不同反应途径，PKR过程可分为三种类型：化学发散型PKR、区域发散型PKR和立体发散型PKR。在化学发散型PKR中，通过两种不同的化学反应，提供了具有不同结构和相反构型的两种目标分子。在区域发散型PKR中，由于相似的反应发生在不同的位置，获得了两种手性化合物作为结构异构体。相比之下，立体发散型PKR更为常见，其中一个新的立体genic中心（或轴/平面）被对映选择性地引入到外消旋起始原料中，并且两种手性产物是非对映异构体。
PKR策略的发展面临重大挑战：1）需要防止同一系统中两个平行反应之间的相互干扰；2）难以实现平行反应具有相似的反应速率和互补的对映选择性。因此，成功开发高效的PKR方法仍然有限。
化学发散型PKR与有机催化
在化学发散型PKR过程中，通过两种不同的平行反应，从外消旋起始原料中获得具有不同结构和相反构型的两种手性产物。该领域的开创性工作可追溯到1987年Brooks课题组的研究，他们利用面包酵母（含有乙醇脱氢酶和乙醇酯酶）催化外消旋β-酮酸酯，同时得到对映体富集的羟基酯和非手性酮。2001年，Vedejs及其同事报道了通过酶和手性有机小分子催化剂的协同催化策略，实现了外消旋仲醇的化学发散型PKR。近年来，手性磷酸（CPA）、N-杂环卡宾（NHC）等有机催化剂在化学发散型PKR中展现出强大潜力。例如，Terada课题组于2021年开发了通过手性磷酸催化立体专一性SN1/E1过程，实现了外消旋二茂铁酯的化学发散型PKR反应。Yang课题组报道了通过CPA催化的化学发散型PKR反应，涉及分子内羟烷基化和N-烷基化过程，实现了具有季碳手性中心的两种手性二氢吲哚的对映选择性合成。最近，研究者还报道了N-杂环卡宾（NHC）催化的对环芳烃（pCps）的化学发散型PKR反应，用于获得两种结构不同、构型相反的平面手性化合物。
区域发散型PKR与有机催化
区域发散型PKR已在具有多个反应位点的外消旋底物中得到广泛探索，相似的反应在手性催化剂结合的反应中间体导向的不同位置发生。2001年，Deng课题组报道了首例有机催化区域发散型PKR反应，通过不对称酯化反应将外消旋丁二酸酐转化为两种酯。Zhang课题组利用带有手性亚磺酰胺基团的Xiao-Phos催化剂，通过不对称分子内Rauhut-Currier反应促进了外消旋丙烯酸酯的区域发散型PKR。2019年，Zheng课题组开发了通过CPA催化不对称氧化反应，实现了1,3-二醇的区域发散型PKR，解决了天然产物中羟基区域选择性修饰的难题。Fang课题组报道了通过NHC催化的立体和区域选择性分子内安息香反应，实现了1,3-二羰基化合物的区域发散型PKR。2022年，Hamashima课题组报道了通过手性BINAP氧化物催化不对称溴环化反应，实现了外消旋非共轭二烯的区域选择性PKR。Cao课题组发展了通过BINOL衍生手性磷酸催化不对称开环反应，实现了外消旋氮丙啶的区域发散型PKR。2024年，Gao课题组报道了通过结合电环化与手性硫脲催化的接力催化策略，实现了双环二乙烯基酮的区域发散型PKR过程。同年，Cao课题组还报道了CPA催化的水解PKR反应，用于快速获得手性醇分子。最近，Zheng课题组公开了通过手性胍盐催化不对称开环反应，实现了不对称环状碳酸酯的区域发散型PKR。
立体发散型PKR与有机催化
与化学和区域发散型PKR过程相比，立体发散型PKR在不对称合成中更为常见。在立体发散型PKR中，外消旋起始原料中预先存在的立体中心保持不变，并且一个新的立体genic中心（或轴/平面）以对映选择性的方式形成，从而产生两种作为非对映异构体的手性产物。2012年，Scheidt课题组公开了NHC催化的外消旋α,β-不饱和醛的立体发散型分子内环加成反应，得到带有季碳手性中心的非对映异构内酯产物。2015年，List课题组报道了通过亚氨基二磷酸催化不对称缩醛化反应，高效地实现了外消旋二醇的立体发散型PKR反应。一年后，同一课题组公开了通过CPA催化不对称开环反应，利用过量的外消旋环氧化物对外消旋羧酸进行立体发散型PKR。2018年，Fang课题组公开了外消旋1,3-二羰基底物混合物通过不对称分子内安息香反应的立体发散型合成。随后，作者开发了外消旋β-酮酸酯-苯甲醛底物混合物（带有两个立体genic中心）的立体发散型DKR反应。2023年，Nagorny课题组报道了通过CPA催化不对称氢化反应，对映选择性合成了对映体富集的氮丙啶并喹喔啉化合物。2024年，Mei课题组开发了通过奎尼丁催化N-烷基化反应，实现了外消旋化合物的立体发散策略。
结论与展望
PKR已成为从外消旋材料同时合成两种不同对映体富集功能分子的有效策略，通过提高单一反应体系内的拆分效率，克服了KR过程的固有局限性。迄今为止，基于两种不同的反应途径，各种有机催化剂可以有效地应用于三种类型的PKR：化学发散型、区域发散型和立体发散型。
尽管取得了令人瞩目的成功，但有机催化PKR过程仍然存在重大挑战。大多数已报道的PKR系统是区域和立体发散型途径；化学发散型PKR仍未得到充分探索。这种限制主要源于对良好匹配的反应对的严格要求，这些反应对不仅要在速率上匹配，还要在立体选择性和相同条件下的相互兼容性上匹配。因此，底物类别和催化剂范围常常受到限制和挑战。此外，现有PKR系统中通常需要相对较高的催化剂负载量（5-20 mol%），这是一个显著的限制，可能阻碍工业生产的可扩展性。
PKR方法的未来发展预计将沿着几个有前景的方向推进：（a）有机催化与流动化学的结合可以增强反应可扩展性，并实现新的立体选择性途径；（b）开发固定化和可回收的PKR催化剂是实现可持续且经济可行的工业应用的关键一步；（c）光氧化还原催化与PKR过程的融合可能为选择性底物活化提供创新策略。对有机催化PKR的进一步研究预计将显著推进合成化学和工业应用。
