《Journal of Autoimmunity》：Circadian clock genes: Potential therapeutic targets for autoimmune diseases
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本文系统探讨昼夜节律基因（如CLOCK、BMAL1、PER、CRY等）通过调控先天/适应性免疫（如巨噬细胞、Th17细胞分化及炎症反应）维持免疫稳态的机制，并总结小分子调节剂（如SR9009）和非药物干预（睡眠调节、间歇性禁食）的临床转化潜力。
田天|饶璐璐|魏梦珠|杜佳|顾一跃|吴晓燕|马洋
安徽医科大学临床药理学研究所，教育部抗炎与免疫医学重点实验室，药学院与科学学院，合肥，230032，中国
摘要
昼夜节律是生理过程中的内源性24小时振荡，其调节依赖于一个分子网络，包括核心时钟基因（CLOCK、BMAL1、PER、CRY）和其他关键时钟基因（NR1D1/2、RORs）。研究表明，昼夜节律紊乱是免疫失调的重要风险因素，而维持昼夜节律平衡可能为自身免疫性疾病提供新的治疗途径。本综述系统地探讨了时钟基因在先天免疫、适应性免疫（特别是Th17细胞的分化和功能）和炎症反应中的调控机制。通过阐明这些基因的分子相互作用，本文明确了它们在自身免疫性疾病中的关键作用。此外，我们还总结了针对时钟基因的小分子调节剂的研究进展，以及非药物干预措施，如睡眠调节、间歇性禁食（IF）/时间限制进食（TRF）和褪黑素补充。总之，本综述旨在阐明时钟基因在免疫调节和炎症反应中的作用，强调它们作为自身免疫性疾病治疗靶点的潜力。
引言
昼夜节律是生物体为适应地球24小时昼夜循环而进化出的自主生理振荡，构成了身体的内在计时系统。该系统由下丘脑的视交叉上核（SCN）中的中央起搏器和分布在大脑及身体几乎所有细胞中的外周振荡器组成，调节并同步整个生物体的节律时钟，从而适应环境变化[1,2]。其分子核心是一个由时钟基因和时钟控制基因（CCGs）形成的转录-翻译反馈循环（TTFL）。核心时钟基因包括激活因子CLOCK和BMAL1，以及抑制因子PER1/2/3和CRY1/2，还包括其他核心时钟基因如NR1D1（Reverb α/β）和视黄酸受体相关孤儿受体（ROR）。这一网络通过节律振荡维持身体的24小时生理功能周期，广泛参与睡眠-觉醒周期、激素分泌和免疫调节等关键过程[3,4]。
自身免疫性疾病是一种慢性炎症性疾病，其特征是对自身抗原的免疫反应失调，导致组织损伤和全身性表现。其发病机制涉及遗传易感性、环境触发因素和表观遗传修饰的复杂相互作用[5]。昼夜节律调节着身体几乎所有的生理过程，免疫系统同样受到其强大控制。无论处于稳定状态还是激活状态，免疫功能都表现出明显的24小时节律特征。时钟基因通过精确调控免疫细胞分化、细胞因子分泌和免疫反应强度，维持先天免疫和适应性免疫之间的稳态平衡，形成节律-免疫调节轴。在先天免疫中，巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的细胞毒性表现出节律性波动；在适应性免疫中，T/B细胞的增殖活性和细胞因子分泌也遵循昼夜节律。这种节律调节是身体适应环境的重要防御策略。然而，当时钟基因表达紊乱或昼夜节律被打乱时，免疫耐受性受损，导致促炎和抗炎反应之间的失衡。这种失衡成为自身免疫性疾病发生和进展的关键因素[6,7]。
在类风湿性关节炎（RA）、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）和炎症性肠病（IBD）等自身免疫性疾病中，昼夜节律紊乱和疾病进展相互加剧。RA患者的晨僵与夜间IL-6峰值同步[8]，SLE患者中异常的昼夜节律会加重器官损伤，而IBD患者则表现出更明显的夜间腹泻和腹痛，这与肠道IL-17等炎症介质的节律紊乱有关[9]。目前对这些疾病的治疗策略越来越重视昼夜节律调节的核心价值，包括通过非药物疗法纠正昼夜节律紊乱和开发时钟基因的小分子调节剂。本综述旨在系统地阐明时钟基因与炎症反应之间的关联，解码时钟基因对免疫细胞的调控机制，总结它们在各种自身免疫性疾病中的病理作用，并探索基于昼夜节律的治疗策略。它旨在为自身免疫性疾病的精准治疗提供新的理论和技术支持。
节选内容
昼夜节律与免疫
免疫系统是机体抵御病原体和维持内部稳态的核心防御机制。它由免疫器官、免疫细胞和生物活性物质组成，主要功能包括免疫防御、监视和调节。根据反应特性，免疫系统可分为先天免疫（非特异性快速反应，依赖于单核细胞/巨噬细胞等细胞，提供对感染的初步控制）和适应性免疫（特异性延迟反应）
BMAL1
BMAL1是哺乳动物昼夜节律起搏器的重要组成部分[37]。研究表明，Bmal1敲除小鼠会破坏昼夜节律同步性，并加剧神经精神和神经退行性病理[38]。
Bmal1?/?小鼠通过紊乱氧化还原和细胞因子信号传导而加剧炎症反应。机制上，BMAL1通过与E-box基序结合来调节核因子红系2相关因子2（NFE2L2，也称为NRF2）的mRNA表达，而BMAL1缺乏
时钟基因与自身免疫性疾病
免疫系统识别并防御病原微生物，同时触发适当的免疫反应[78]。免疫失调可诱发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和银屑病，这些疾病通常表现出昼夜节律特征。昼夜节律紊乱可通过核心时钟基因的改变或环境干预干扰免疫功能。由于时钟基因调节免疫和炎症反应，探索这两者之间的关系
时钟基因的小分子调节剂
许多研究表明免疫反应存在昼夜节律，时钟基因与免疫系统成分之间存在双向分子关系[6]。除了评估时钟基因对促炎细胞因子表达的影响外，还有研究证明各种小分子可以控制炎症表达，从而具有调节免疫疾病的潜力。例如，Nr1d1激动剂SR9009可以抑制IL-6的表达
讨论
昼夜节律通过内在的细胞时钟机制精确调节免疫稳态。TTFL直接控制巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞的功能节律[4]。在适应性免疫中，REV-ERBα通过抑制Th17细胞分化来抑制炎症，而BMAL1促进调节性T细胞（Tregs）的抗炎作用，共同维持关键的Th17/Treg平衡[33,114]。B细胞时钟基因的异常会破坏这种节律性
结论
总之，时钟基因是自身免疫性疾病发生和进展的关键调控因素。针对时钟基因的小分子调节剂和基于昼夜节律的治疗方法为疾病治疗提供了新的范式。未来的研究应致力于克服技术障碍，推动基础研究向临床转化，实现针对自身免疫性疾病的精准和安全疗法。
CRediT作者贡献声明
田天：撰写——原始草案，概念构思。
饶璐璐：数据整理。
魏梦珠：概念构思。
杜佳：可视化。
顾一跃：方法学，研究。
吴晓燕：可视化，数据整理。
马洋：撰写——审稿与编辑，监督，方法学，资金获取，概念构思。
资金来源
本工作得到了国家自然科学基金（编号：81502123、82104187）、安徽省自然科学基金（编号：2108085QH382）、安徽省自然科学基金（编号：2023AH050599）、安徽省教育厅优秀青年教师计划（编号：YQZD2023020）、教育部人口健康生命周期关键实验室开放项目（编号：JKZD20212）以及相关重点实验室开放基金的支持
