《Frontiers in Immunology》：Lupeol restores dopaminergic function by suppressing glial activation in a Parkinson’s disease mouse model
编辑推荐：
本研究通过MPTP诱导的帕金森病（PD）小鼠模型，系统探讨了天然三萜类化合物羽扇豆醇（Lupeol）的神经保护作用。结果表明，羽扇豆醇可显著改善运动功能障碍，恢复多巴胺（DA）及酪氨酸羟化酶（TH）水平，并通过抑制小胶质细胞/星形胶质细胞活化，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β、COX-2）释放，激活Nrf-2/HO-1抗氧化通路，同时调控Bcl-2/Bax/Caspase-3凋亡途径，最终减轻黑质致密部（SNpc）和纹状体多巴胺能神经元损伤。该研究为天然产物干预PD提供了新的理论依据。
引言
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种以黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元进行性丧失和慢性神经炎症为特征的神经退行性疾病。神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）可选择性损伤多巴胺能神经元，模拟PD病理特征。羽扇豆醇作为一种天然五环三萜类化合物，在多种模型中展现出抗氧化、抗炎和抗凋亡的神经保护潜力，但其在PD模型中是否通过调控胶质细胞活化发挥作用尚不明确。
材料与方法
研究采用雄性C57BL/6小鼠，通过腹腔注射MPTP（30 mg/kg，连续7天）建立PD模型，并给予羽扇豆醇（50 mg/kg）干预。通过旷场实验、杆爬试验和旋转棒试验评估运动功能；采用蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光染色检测SNpc和纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）、多巴胺转运体（DAT）、囊泡单胺转运体2（VMAT2）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、离子钙结合适配器分子1（Iba-1）等蛋白表达；同时测定活性氧（ROS）、脂质过氧化（LPO）及凋亡相关分子（Bax、Bcl-2、Caspase-3）水平。
结果
羽扇豆醇改善MPTP诱导的运动障碍
行为学测试显示，MPTP处理组小鼠在旷场实验中的运动距离和中心区域活动时间显著减少，杆爬时间和旋转棒停留时间缩短，而羽扇豆醇干预后这些指标均得到明显恢复（图1）。
羽扇豆醇保护多巴胺能神经元
蛋白质印迹和免疫荧光结果显示，MPTP显著降低SNpc和纹状体中TH、DAT和VMAT2的表达，羽扇豆醇治疗可逆转这一趋势，并抑制小胶质细胞标志物Iba-1的活化（图2）。
羽扇豆醇抑制胶质细胞活化及神经炎症
MPTP激活星形胶质细胞（GFAP+）和小胶质细胞（Iba-1+），而羽扇豆醇处理后两者表达均下降（图3）。同时，羽扇豆醇抑制NF-κB磷酸化，降低TNF-α、IL-1β和COX-2等促炎因子水平（图4）。
羽扇豆醇激活抗氧化通路并减轻氧化应激
MPTP引起ROS和LPO水平升高，并抑制Nrf-2和HO-1表达；羽扇豆醇干预后氧化应激指标显著改善，且Nrf-2/HO-1通路被激活（图5）。免疫荧光共染色进一步证实羽扇豆醇可增强神经元核抗原（NeuN）表达，同时降低Iba-1阳性细胞数量（图6）。
羽扇豆醇调控凋亡信号通路
MPTP促进促凋亡蛋白Bax、细胞色素C（Cyto-C）和Caspase-3表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2；羽扇豆醇治疗可逆转这些变化，抑制神经元凋亡（图7）。
讨论
本研究系统阐明了羽扇豆醇通过多靶点机制发挥神经保护作用：一方面抑制胶质细胞活化及NF-κB介导的炎症反应，另一方面激活Nrf-2/HO-1抗氧化通路，并调节Bcl-2/Bax平衡以抑制线粒体凋亡途径。这些效应共同维护了多巴胺能神经元的功能完整性，为羽扇豆醇作为PD潜在治疗剂提供了实验依据。
局限性与展望
当前研究基于急性MPTP模型，未来需在慢性PD模型及不同剂量羽扇豆醇中验证其长效安全性，并深入探索其与细胞内吞、自噬等通路的交互作用。
