《Frontiers in Immunology》：Soluble fermentable dietary fiber attenuates age-related cognitive impairment via neuroimmune and antioxidant modulation: evidence from multilevel analyses in populations and aging mouse models
编辑推荐：
本研究通过整合人群流行病学（NHANES队列）、动物实验（D-半乳糖诱导衰老模型）和单细胞转录组学（自然衰老小鼠模型）三个层面的证据，系统揭示了可溶性可发酵膳食纤维（SFDF）摄入与老年人认知功能的非线性正相关关系（获益阈值约15克/天），并在实验层面证实SFDF（以菊粉为代表）能通过重塑小胶质细胞状态（如诱导修复性Mic.7亚型）、抑制神经炎症（降低IL-6、TNF-α）和增强抗氧化防御（提升SOD、GSH，降低MDA）等多重机制，改善衰老相关的认知行为缺陷。这项工作为膳食纤维作为可扩展的营养策略支持健康认知老化提供了坚实的多层级证据链。
背景
年龄相关认知障碍（ARCI）是全球人口老龄化背景下日益突出的公共卫生问题，目前治疗选择有限。饮食作为可改变的因素，在认知老化中具有重要潜力。膳食纤维，特别是可溶性可发酵膳食纤维（SFDF），因其能通过调节肠道微生物群产生短链脂肪酸（SCFAs），进而影响全身免疫状态和氧化还原平衡，从而可能通过肠-脑-免疫轴对认知功能产生积极影响。然而，其剂量反应关系和具体的细胞机制尚不完全清楚。
方法
本研究采用多层次设计：
- 1.
在人群层面，利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2011-2014周期中2350名≥60岁老年人的数据，应用调查加权回归和限制性立方样条模型分析总膳食纤维摄入量与多项认知功能测试（CERAD即时回忆、CERAD延迟回忆、动物流畅性测试、数字符号替换测试DSST）的关联，并进行了预设的亚组分析（按性别、教育程度、吸烟状况）。
- 2.
在动物实验层面，使用D-半乳糖（D-gal）诱导的加速衰老小鼠模型，评估以菊粉为代表的5% SFDF干预对行为、神经炎症细胞因子（IL-6, TNF-α, IL-10）和氧化应激标志物（MDA, SOD, GSH/GSSG）的影响。
- 3.
在机制探索层面，分析了一个独立的单核RNA测序数据集（来自自然衰老小鼠，接受5% SFDF干预），重点表征了小胶质细胞亚型、谱系转变和功能重塑。
结果
人群研究发现
较高的总膳食纤维摄入量与更好的认知表现呈非线性正相关，最大获益的阈值大约在15克/天。这种关联在CERAD即时回忆和动物流畅性测试中最为显著和一致。亚组分析显示，性别、教育水平和吸烟状况对关联的强度和剂量反应模式有一定影响，但正式的交互作用检验未达到统计学显著性。
动物实验验证
在D-半乳糖诱导的衰老小鼠模型中，SFDF干预显著改善了Y迷宫测试中的工作记忆、开放场地测试中的焦虑样行为以及 Morris 水迷宫测试中的空间学习和记忆能力。同时，SFDF降低了大脑中促炎细胞因子IL-6和TNF-α的水平，提高了抗炎细胞因子IL-10的水平；并减轻了氧化应激，表现为降低丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）水平。
单细胞机制揭示
对自然衰老小鼠脑组织的单核RNA测序分析发现，SFDF干预显著改变了小胶质细胞的亚型组成。特别是一个名为Mic.7的修复性小胶质细胞亚型在SFDF干预组中显著富集。Mic.7亚型高表达与免疫调节（如Igf1, Apoe, Lgals3）、组织修复、脂质代谢（如Fabp5, Lpl）和抗氧化防御相关的基因。
伪时间轨迹分析表明，小胶质细胞从稳态的Mic.2亚型向修复性的Mic.7亚型转变是SFDF干预下的一个主要谱系重编程路径。高维加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）确定了与Mic.7相关的共表达模块（M6），其功能富集于免疫调节和代谢过程。单细胞代谢模型（Compass）进一步显示Mic.7亚型在胆汁酸代谢、脂肪酸β-氧化、谷胱甘肽代谢和活性氧（ROS）清除等通路活性增强。转录因子调控网络分析发现，Bhlhe40、Maff、Bcl6、Mitf和Hif1a等转录因子是定义Mic.7特异性程序的核心调控因子。
结论
这项多层次研究提供了汇聚性证据，表明较高的膳食纤维摄入量（特别是达到约15克/天阈值时）与老年人更好的认知表现相关。在实验系统中，SFDF干预能够通过诱导小胶质细胞向修复性的Mic.7亚型重塑、抑制神经免疫激活和减轻氧化应激，从而缓解衰老相关的认知损伤。这些发现突出了膳食纤维作为一种可扩展的营养策略，在支持健康认知老化方面的潜力，并为理解其通过神经免疫和抗氧化机制发挥作用提供了深入的细胞学见解。
