《Frontiers in Neuroscience》：Heterozygous TREM2 (p.W44X) and PSEN1 (p.A431T) mutations in two Peruvian families with familial Alzheimer’s disease: expanding the genetic landscape in underrepresented populations
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本综述首次在秘鲁家族性阿尔茨海默病（AD）中发现TREM2（p.W44X）截短突变与PSEN1（p.A431T）新型错义变异，通过全外显子测序（WES）和系谱分析证实TREM2变异为可能致病性而PSEN1为意义未明变异（VUS）。研究凸显了非欧洲人群特异性突变对AD病理机制的贡献，为微胶质细胞免疫调节（TREM2）和γ-分泌酶功能（PSEN1）相关治疗靶点提供新视角，呼吁扩大遗传多样性研究以完善全球AD精准医疗版图。
引言背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）占全球痴呆病例的70%，拉丁美洲患者数量预计在2050年翻两番。早发性AD（Early-Onset Alzheimer’s Disease, EOAD）具有强遗传性，但非欧洲人群在遗传研究中代表性不足。本研究通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）分析14个秘鲁AD家族，首次报道TREM2 p.W44X与PSEN1 p.A431T变异。
材料与方法
研究对象为秘鲁两家医疗中心的14个AD家族，通过WES靶向分析119个神经退行性疾病相关基因。突变经Sanger测序验证，使用GRCh37/hg19参考基因组，致病性通过SIFT、PolyPhen-2等工具预测。
结果：家族AD002的TREM2 p.W44X突变
先证者（II.7）及两名同胞（II.5、II.6）在71-80岁确诊AD，其无症状侄子（III.7）57岁时携带突变但认知正常。TREM2 p.W44X（c.132G>A）为蛋白截短突变，位于第二外显子，引入提前终止密码子。该突变曾报道于Nasu-Hakola病（NHD）纯合患者，杂合状态可能通过部分功能缺失增加AD风险。家族中突变与表型不完全共分离，提示其为不完全外显的风险因子。
结果：家族AD009的PSEN1 p.A431T突变
先证者（II.1）65岁确诊AD，其姐（II.5）73岁确诊，另有三名无症状携带者（II.2、III.3、III.5）。PSEN1 p.A431T（c.1291G>A）位于第12外显子，邻近保守PALP基序（P433-P436）。同一位点已知致病突变A431E（Jalisco突变）和A431V均导致早发性AD，但A431T表型更晚且外显率可能较低，暂归类为意义未明变异（Variant of Uncertain Significance, VUS）。
讨论
TREM2 p.W44X可能通过减少可溶性TREM2（sTREM2）水平影响微胶质细胞吞噬功能，但缺乏生物标志物（如CSF sTREM2、Aβ42/40）验证。PSEN1 A431T位于γ-分泌酶与APP相互作用区，其致病性需功能实验证实。研究局限性包括小样本量、缺乏生物标志物和功能验证，但首次揭示秘鲁人群AD遗传特征，强调扩大非欧洲人群基因组研究对精准医疗的意义。
结论
TREM2 p.W44X为可能致病性变异，PSEN1 A431T为VUS，二者拓展了拉丁美洲AD遗传图谱。未来需结合功能实验、生物标志物及多中心合作（如ReDLat联盟）明确其临床意义。
