视网膜与初级视系统多尺度仿真平台Macular的开发与应用

《Frontiers in Neuroinformatics》：Macular: a multi-scale simulation platform for the retina and the primary visual system

本文推荐Macular这一具有图形界面的多尺度仿真平台，该平台专为视网膜及初级视系统设计，支持用户通过图形界面构建三维分层结构（对应视网膜或视皮层中的各类细胞），输入任意视频作为视觉刺激，并利用预定义或自定义（通过LaTeX输入方程）的细胞与突触模型自动生成C++代码进行仿真。平台允许实时观察各层细胞状态变量活动、调整细胞与突触的现象学参数，并提供了视网膜波、视网膜-皮层模型等多个已验证场景，旨在帮助神经生物学家及建模者无需编程即可在计算机上（in silico）检验自然或病理条件下的视觉系统假说。

　　

Macular：视网膜与初级视系统的多尺度仿真平台

我们开发了Macular，一个带图形界面的仿真平台，旨在为视网膜和初级视系统生成计算机实验（in silico）场景。场景涉及生成具有互连层的三维结构，每层对应视网膜或视皮层中的一种“细胞”类型（如神经元或皮层柱）。输入为任意视频，用户可使用软件提供的细胞和突触，或通过图形界面输入构成方程（如LaTeX格式）创建自定义模型，并经由界面构建三维结构。Macular随后自动生成并编译C++代码及仿真界面，使用户能够分层查看输入视频和三维结构、选择各层细胞和突触观察其状态变量活动，并通过界面调整细胞或突触的现象学参数。平台提供多个对应已发表文章的示例场景（包括视网膜-皮层模型），专为希望无需编程即可检验假说的神经生物学家和建模者设计，支持模拟自然或改变条件（如药理学、病理学和发育过程）。

1 引言

视觉系统拥有将环境光子流转化为大脑可解释电脉冲的非凡能力，该过程始于视网膜。其高效性源于分层结构（从光感受器到神经节细胞的神经层通过特定突触形成响应局部视觉特征的神经回路）以及涉及多种时间尺度的动态过程。视网膜知识主要基于实验，但鉴于其跨多时间尺度的复杂性，仅靠实验难以获得整体描述，且成本高昂。数值仿真与建模在此背景下成为宝贵工具，尽管目前尚无仿真能完整复现视网膜行为，但可重现特定回路或组合、探索假说并调节实验难以访问的生理参数，因此已有多种视网膜仿真平台被开发。

Macular虽符合这一背景，但与现有平台有显著差异，并整合了本课题组开发的VirtualRetina模拟器。其设计满足以下要求：为无编程经验的实验者或建模者提供界面，使其能输入表征特定神经元或突触动力学的方程（如LaTeX），并将这些神经元/突触组织成模拟视网膜结构的多层层次结构，从而生成仿真；方程参数（如生理参数）可通过界面调制，例如手动改变离子通道电导或突触连接强度；灵活性使其不限于视网膜建模，还可添加丘脑或皮层扩展（第6.2节提供皮层扩展示例）；支持使用实验中的真实视觉刺激（如影片）作为输入（继承自Virtual Retina），同时也能模拟发育期视网膜波或视网膜假体的电刺激等非视觉输入情况。Macular支持Linux、Mac和Windows系统，本文提供平台概览，更详细文档见在线页面。文章结构包括：第2节总体介绍Macular的精神与结构；第3节介绍GUI及主要功能；第4节说明如何使用Macular模板引擎（Macular Template Engine）创建新细胞或突触类型；第5节介绍批处理版本；第6节提供用例示例，包括基于已发表模型的视网膜波仿真和视网膜-皮层模型；第7节简要比较现有类似仿真器。

2 总体介绍

2.1 安装

Macular是免费软件（GPL许可，编号IDDN.FR.001.020016.001.S.P.2022.000.31235），用C++编写，可从指定网址自由下载，Git仓库亦可用。

2.2 概述

Macular的结构与概念基于视网膜和视觉系统生物物理学可由（偏或常）微分方程精确建模的事实。这些方程通常复杂、非线性、多自由度、多时空尺度且具有非平稳视觉输入，但可通过适配数值方案和结构进行仿真。平台组织成模拟视觉系统多层结构的分层结构，由视觉输入（影片）馈送，并由多层结构处理。核心对象称为“细胞”，受生物神经元启发但更通用，可代表同类神经元组、神经场（如皮层柱）或视网膜假体中的电极。为区分生物细胞和Macular细胞，后者首字母大写，突触和电流等Macular对象也依此设计。细胞由内部变量（随时间演化）、内部参数（通过滑块调整）、动态演化（由微分方程组描述）和输入定义。输入可来自外部视觉场景或其他突触连接的细胞。突触也是Macular对象，由特定变量、参数和方程定义。同类细胞按图通过特定突触类型连接成层（层内连接），不同类细胞也可通过突触连接（层间连接）。

所有关于细胞类型、输入、突触和层组织的信息存储在.mac文件中，定义所谓“场景”。用户可加载不同场景，在修改参数和查看变量时运行。Macular围绕中心思想构建：其使用和图形界面可根据用户目标演化，用户可通过特定模板（Macular模板引擎）设计自己的场景，即定义自己的细胞、突触和层，而无需计算机编程。尽管Macular针对视网膜仿真，但不限于此，可用于提出和测试视觉系统模型（如细胞代表平均场模型中的皮层柱）。但Macular并非旨在仿真整个视网膜或早期视系统，而是为检验视觉系统特定方面的假说和重现特定计算机实验，作为建模者和实验者的工具。特别地，可呈现与实验者相同的刺激，然后记录模型层中细胞和突触的响应，因此用户构建场景的概念至关重要。注意，生成模型或场景需要清晰的方程、参数和一致的物理单位集，故提出真实场景需重要设计阶段。

2.3 单位

Macular使用列出的物理单位集，有默认单位系统，平台将用户模型单位转换为默认单位进行计算，然后重新转换为用户单位进行绘图。空间尺度有3种“模式”：距离、角度或像素，但Macular不检查用户单位的协调性（如BRIAN）。

2.4 核心架构

为简化生物现实，我们称包含光感受器和水平细胞（HCs）的视网膜区域为外网状层（OPL），包含双极细胞（BCs）、无长突细胞（ACs）和视网膜神经节细胞（RGCs）的区域为内网状层（IPL），并将层概念扩展到包含皮层群体的模型，每群体对应一层。

2.4.1 视觉流

在Macular中，OPL主要由BCs的感受野（RF）表示。生物学上，BC的RF是视觉场中改变其电压的区域。在Macular中，我们将类型T的BC i的RF建模为时空核K_Ti(x,y,t)，即具有特定结构的时空函数，其以高斯差形式包含来自水平细胞的侧抑制。RF对视觉刺激的线性响应由时空卷积给出。在Macular中，卷积使用Deriche滤波器快速计算，由集成在Macular中的Virtual Retina模拟器处理，因此滤波器具有球对称性，此限制在结论节进一步讨论。刺激视为灰度级[1, 255]，Macular不处理颜色。Virtual Retina在Macular中的实现详情见在线文档。

2.4.2 细胞

我们更具体地定义Macular细胞。细胞记为T_i，其中T为“细胞类型”，i为类型T细胞的索引。细胞类型可指生物分类（如双极或无长突视网膜细胞层）、这些一般细胞层中的亚型（如星爆无长突细胞）或其功能（如ON细胞）。但如前所述，Macular细胞不一定对应生物细胞，例如可是皮层空间中的区域（如皮层柱），对应数千神经元的平均场平均（见第6.2节）。Macular中现有细胞类型的术语表见表2。

细胞T_i由以下标识：输入I→(T_i)(t)，可为外部输入（如来自OPL的视觉流，即影片与OPL感受野的卷积）或对应与其他细胞突触连接的突触输入，一般是多项贡献之和；状态，是表征细胞动态演化的变量数组（如膜电位、离子通道开放概率、神经递质浓度等）；参数集，是不随时间变化但约束细胞演化的量（如电导、反转电位、膜电容等），用户可通过滑块或输入字段修改；函数，称为向量场F→(T_i)，控制细胞时间演化，数学上是微分方程dX→(T_i)/dt = F→(T_i)(X→(T_i), μ→(T_i), I→(T_i)(t))的向量场，其维度与状态向量相同。

2.4.3 预定义细胞类型

Macular中有一组预定义细胞列于表2。用户可使用第4节介绍的MacularTemplateEngine创建新细胞。大多数预定义细胞（除实际对应皮层柱的“皮层细胞”外）基于电压的通用方程：C dV/dt = -g_L(V - E_L) - Σ_Xg_X(V - E_X) + I_syn+ I_ext，或形式dV/dt = -(V - E_L)/τ_L- Σ_X(V - E_X)/τ_X+ V_syn+ V_ext，其中τ_L= C/g_L, τ_X= C/g_X。V_syn项对应突触输入，其量纲为mV/s，对应于I_syn/C。我们区分3种主要细胞亚型，基于电导g_X的数学实现：线性细胞（电导恒定）；整流细胞（电导仅依赖电压，形式g_X(V) = λN_X(V)，其中N_X(V)是分段线性整流器，θ_X为电压阈值）；非线性细胞（电导非线性依赖电压及可能额外变量如激活或失活变量，如Morris-Lecar或Hodgkin-Huxley模型启发细胞）。此外，一些细胞类型有用于突触计算的激活变量。注意用户不限于方程2或3形式的细胞，可自由使用Macular模板引擎开发自己的模型。

2.4.4 细胞层

Macular组织成层。细胞层是同一类型T的细胞集合，“同一类型”指输入、状态向量、参数向量和向量场有相同数学表达式。据此，Macular层不同于可含不同细胞类型的生物“层”。注意同一层中的细胞共享同一参数集，状态值可因初始条件和输入而异。在Macular中，细胞视为点；即神经元胞体、轴突和突触位于同点，由索引标识。给定层内细胞组织成二维网格，不同细胞层位于三维空间中，坐标(x, y, z)。所有类型T的细胞有相同z坐标，故细胞Ti有坐标(x_i, y_i, z_T)，其中垂直坐标z_T参数化细胞类型，(x_i, y_i)为细胞i在层T中的位置。所有层有共同框架，x、y方向轴平行且有共同原点。层表示为矩形，水平和垂直方向细胞数可能不同，每层可含不同数量细胞。

2.4.5 突触

生物细胞可通过化学突触或电突触连接。两细胞间突触接触涉及复杂动态过程，如钙流入、释放、扩散和神经递质捕获、离子通道开闭及由此改变突触后神经元膜电位的电流。在神经元建模中，这些机制由捕获突触动力学不同方面的方程描述。在Macular中，称为突触的结构实现这些方面。突触记为S_k，其中S为“突触类型”，k为类型S突触的索引。“类型”此处指模型、方程集，对应生物突触，如两无长突细胞间的胆碱能突触。突触连接突触前细胞T_i到突触后细胞T'_j。

突触由以下标识：参数集，是不随时间演化但约束突触连接函数的量（如电导、连接权重、反转电位），用户可通过滑块或输入字段修改；函数，突触连接的数学表示，可计算突触电流I_syn(T_i→T'_j)、电压V_syn(T_i→T'_j)或放电率FR_syn(T_i→T'_j)，这些量一般依赖突触前和突触后细胞的状态向量。Macular预定义突触类型列于表3。

在Macular图生成器中，用户指定每层细胞类型并选择层内或层间突触类型。仿真中可有多种层内或层间突触类型。突触后细胞一般接收来自不同细胞类型的多个输入，故第2.4.2节方程2引入的突触电流一般形式为I_syn≡ I_syn^(T_i)(t) = Σ_T'Σ_j∈T'I_syn^(T_i→T'_j)(t)，电压表示和放电率输入有类似公式。默认Macular中突触是瞬时的，但用户可通过在突触类型中创建名为“conduction_velocity”的速度参数添加延迟，Macular使用方程delay_syn= d_syn/v_C计算突触延迟，其中d_syn是两神经元间距离，v_C为传导速度。

2.4.6 图

突触定义自然层内和层间连接概念。如果细胞T_i是细胞T'_j的突触前细胞，具有类型S突触，我们记T_i→ST'_j为指向此连接的有向边。类型S的边集定义有向图G^{(T →ST')}。该图特征化从层T到层T'的类型S突触连接集合。若T = T'，称为类型S的“层内连接”，若T≠T'则为“层间连接”。两层间可有多种突触连接类型，一细胞可为不同类型突触的源或目标。在此框架中，细胞i在其层中有坐标x_i, y_i，细胞j在其层中有坐标x_j, y_j。两细胞间距离为d(i,j) = √[(x_i- x_j)²+ (y_i- y_j)²]，即二维欧几里得距离。我们不考虑不同层间的垂直距离。两细胞若距离最小正距离则为最近邻。

在Macular中，图可实现两层间六种连接类型：一对一（层间），细胞连接到另一层零距离细胞，要求这些层有相同细胞数；最近邻（层内和层间），细胞连接到其四个最近邻；4+1邻居（层间），细胞连接到4个最近邻和零距离细胞；半径邻居（层内和层间），细胞连接到某半径内邻居细胞（排除零距离细胞），此半径内突触权重恒定；高斯（层内和层间），突触前和突触后细胞间突触权重依赖其距离d(i,j)，通过高斯轮廓W_post^pre= e^{-d(i,j)2/(2σ_p2)}/ (2πσ_p²)；全连接（层间），细胞连接到所有细胞，突触权重恒定。这些连接类型中，高斯和最近邻是目前仅用于连接同层细胞的类型。

2.4.7 ODE求解器

Macular使用GSL积分常微分方程。该库提供多种低级方法（如Runge-Kutta和Bulirsch-Stoer例程）及自适应步长控制的高级组件。默认Macular使用4阶Runge-Kutta方法。注意当前Macular实现不适于模拟带噪声的演化。Macular GUI菜单允许选择不同积分方法。

2.4.8 电极刺激

视网膜植入物是手术附于视网膜的电子设备，通过“相机+处理器”系统获取图像，编码为脉冲发送至电极矩阵，刺激视网膜仍功能细胞产生光感。我们在Macular中实现此过程的简化版本。电极视为“细胞”，相对真实电极简化，仅是低通滤波器，但用户可使用更复杂方程和MacularTemplateEngine功能扩展其定义。视网膜假体是电极矩阵，在Macular中成为“macularCellElectrode”矩阵。“相机+处理器”处理通过平均给定macularCellElectrode位置周围像素实现，区域大小为图像像素尺寸除以电极数。此功能通过选择“WorkerSetting”中的“Prosthesis”获得。

3 Macular GUI

Macular有图形用户界面，具大量选项，如2D或3D可视化细胞层、监视特定细胞状态变量等。Macular GUI中多数元素有鼠标悬停时显示的内嵌文档。

3.1 视图

打开Macular时，面板显示4个对应不同视图的按钮：3D视图创建“画布”对象，提供仿真的可定制分层视图；分层视图提供一组2D视图，每层一个，可定制；绘图视图允许生成Plot2D对象以监视特定细胞变量的时间演化；刺激，当播放图像或视频时，此选项允许查看刺激。可同时打开多个视图。

3.2 模拟器

3.2.1 配置面板

GUI左侧可见图标列表，这是配置面板，分别对应以下功能：选择，用户选择仿真中要记录的输出；视频输入，“浏览刺激”命令加载视觉刺激（影片格式.mp4, .mkv, .avi），运行仿真时播放；图输入，“浏览图”命令加载.mac文件，包含Macular图；工作者设置，“输入”选择工作者，即根据视觉输入类型运行仿真的功能设置，选项包括“视觉流”（主要含塑造感受野滤波器的参数）、“假体”（参数化视网膜假体设置）和“无”（无输入）；仿真参数，此菜单允许进一步参数化仿真；控制，允许运行、保存和重置仿真；细胞和突触参数，此处可选择预定义细胞或突触类型；配置，允许用户选择GUI外观并切换参数可见性视图中的高级参数。

3.2.2 图生成器

图生成器允许用户使用现有细胞/突触类型创建具有给定连接的细胞层。图是数学结构，由顶点组成，通过层内和层间边连接。在Macular中，图实现为C++对象。运行仿真所需数据保存在两个文件中：扩展名为.mac的文件含细胞数、突触数、每种类型及其坐标、每种突触类型及其连接的细胞，以及每个变量的初始值；.json文件含模型参数信息。更多细节见在线文档。

4 Macular模板引擎

Macular模板引擎允许用户管理现有细胞和突触类型、创建新类型或删除它们。然后MTE自动生成一组C++文件。MTE任何更改后，用户必须按“写C++文件”并使用“构建”按钮重新编译Macular。重要通知：修改现有细胞或突触将替换用户现有文件，除受保护类型外。某些Macular细胞或突触类型受保护，其JSON文件名以“.lock”结尾，不能被MTE修改。目前仅两个Macular细胞受保护。MTE主要特性包括：加载已存在于指定目录的细胞和突触类型；创建和编辑新类型，允许用户用特定参数、辅助函数和向量场方程创建新细胞/突触类型或编辑未受保护类型；删除现有类型，允许用户抑制任何未受保护细胞和突触类型；写C++文件，此功能一旦新细胞/突触类型保存在.json文件中，MTE将从C++模板生成新C++/CMake文件，用.json文件中指定数据填充模板。用户最后可重新编译Macular以添加这些新类型到模拟器和图生成器。MTE通过键入shell命令运行。使用示例见在线文档。

5 Macular批处理

Macular GUI中所有功能在批处理版本中也可用。此版本通过在主目录中键入“./bin/macular-batch -f path_session_file.json”在shell/终端中运行。-f或-file参数是唯一必需，需要Macular会话JSON文件路径。其他选项见在线文档。

6 示例

此处提供几个仿真示例，包括Macular发布版中的场景。更多细节见在线文档。

6.1 视网膜波

此场景在目录macular/examples/Scenario1_RetinalWaves可用，提供视觉系统发育期间发生的视网膜波仿真。它涉及星爆无长突细胞，其零星同步产生爆发活动波。在指定页面，我们详述如何创建图、运行仿真和可视化结果。此仿真视图见图2。

6.2 视网膜-皮层模型

在此第二示例中，我们考虑视网膜-皮层关联模型，特征化视网膜和V1响应视觉刺激的联合演化。对应Macular仿真视图见图1和图3。视网膜模型由3层组成：具有增益控制的双极细胞接收来自OPL的输入，提供侧抑制的无长突细胞，以及接收BCs兴奋和ACs抑制的视网膜神经节细胞。此外，BCs和ACs相互连接。BCs兴奋ACs，ACs抑制BCs。可通过调整参数启用或禁用模型特征。V1皮层模型特征化两个皮层柱群体的联合演化，一兴奋性一抑制性，通过依赖传导速度的延迟侧连接耦合，并通过动态平均场方程演化，输入来自视网膜/丘脑。此模型和Macular场景已用于论文。RGCs的放电率构成皮层模型输入，故此示例中无丘脑。如何创建对应图和生成仿真详述于在线文档。此处我们仅显示通过加载Macular发布版中可用场景获得的仿真结果。在此场景中，