《Frontiers in Microbiology》：Zhinao Capsule improves learning and memory impairment in APP/PS1 mice through gut–brain axis-mediated inhibition of neuroinflammation
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本研究通过动物实验证实，中药复方智脑胶囊（ZNJN）能够通过调节肠道菌群-肠-脑轴，显著改善APP/PS1转基因阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的认知功能障碍。实验结果显示，ZNJN干预不仅降低海马区Aβ1-42沉积、抑制小胶质细胞（Iba-1）和星形胶质细胞（GFAP）活化，还改善结肠炎症屏障功能，降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β和LPS水平。16S rRNA测序表明ZNJN能重塑肠道菌群结构，富集有益菌群并抑制促炎菌属。这些发现为ZNJN作为多靶点AD治疗药物提供了实验依据。
引言
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、执行功能下降等。随着全球老龄化加剧，AD患病率持续攀升，已成为全球第四大死因。AD病理机制复杂，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经炎症和肠道菌群失调等。近年来，中医药在AD多靶点治疗中展现出独特优势。智脑胶囊（ZNJN）是基于“脾肾两虚、痰瘀互结”病机理论研发的中药复方，由党参、黄芪、黄精等8味药材组成，前期研究证实其可改善AD模型动物认知功能，但具体机制尚未明确。
材料与方法
研究采用6月龄雄性APP/PS1转基因小鼠，设高、中、低剂量ZNJN组（0.936/0.468/0.234 g/kg）、多奈哌齐（donepezil, DA）阳性对照组、模型组及野生型对照组，连续灌胃给药28天。通过巴恩斯迷宫（Barnes Maze）和Y迷宫评估空间学习记忆能力；ELISA法检测血清炎症因子；免疫组化和免疫荧光分析海马Aβ1-42沉积及GFAP、Iba-1表达；HE染色观察结肠组织形态；16S rRNA测序分析肠道菌群结构。
结果
- 1.
行为学改善：ZNJN高剂量组在巴恩斯迷宫测试中逃避潜伏期显著缩短（26.73±3.45 s vs 模型组43.23±2.94 s），Y迷宫新奇臂进入比例提高（34.55±2.75% vs 模型组25.90±3.78%），效果与DA组相当且呈剂量依赖性。
- 2.
神经病理改善：ZNJN显著减少海马Aβ1-42斑块沉积，改善CA1区神经元排列紊乱及核固缩现象；同时抑制星形胶质细胞（GFAP）和小胶质细胞（Iba-1）活化。
- 3.
肠道屏障保护：模型组结肠黏膜水肿、绒毛结构破坏，ZNJN干预后黏膜完整性恢复，炎症细胞浸润减少。
- 4.
系统炎症抑制：ZNJN降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β和LPS水平，并下调海马组织IL-1β、TNF-α mRNA表达。
- 5.
菌群调节作用：ZNJN逆转模型菌群多样性下降，增加拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度，降低厚壁菌门（Firmicutes）和脱硫杆菌门（Desulfobacterota），恢复菌群平衡。LEfSe分析显示ZNJN富集杜波氏菌（Dubosiella）、拉克诺菌（Lachnoclostridium）等有益菌，抑制Turicibacter等促炎菌属。相关性分析表明特定菌属与炎症因子显著相关（如Akkermansia与TNF-α负相关）。
讨论
本研究首次从肠脑轴角度揭示ZNJN抗AD的多重机制：通过调节肠道菌群结构，增加短链脂肪酸（SCFAs）产生菌，强化肠道屏障功能，减少内毒素（LPS）入血，进而抑制全身性炎症反应；同时通过菌群代谢产物（如丁酸盐、次级胆汁酸）间接抑制中枢神经炎症，减轻Aβ沉积和胶质细胞活化。与DA相比，ZNJN在改善肠道形态方面更具优势，体现中药多靶点干预特色。
结论
智脑胶囊可通过肠道菌群-肠-脑轴调控神经炎症，改善APP/PS1小鼠AD样病理表现，为中医药治疗神经退行性疾病提供了新的实验依据。
