《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Rosuvastatin-Loaded Glycerosomes as a Neuroprotective Strategy Against Hyperlipidemia-Induced Brain Dysfunction: Development, Optimization, and in vivo Evaluation
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本文推荐：为探究高脂血症诱发脑功能障碍的神经保护策略，研究人员开展瑞舒伐他汀甘油体（RSV GLSMs）联合烟酸的协同治疗研究。结果表明，该联合疗法通过调节氧化应激（降低MDA、提升TAC）、抑制内质网应激关键基因（eIF2α、CHOP、XBP1、JNK、BIP、ATF-6）表达、增强自噬活性（上调Beclin1、LC3II，下调mTOR、p62），并改善血脂谱（降低TC、提升HDL），显著减轻高脂大鼠脑组织病理损伤。该研究为代谢相关脑损伤的联合用药提供了新思路。
高脂血症作为代谢综合征的核心特征，不仅是心血管疾病的重要风险因素，更与神经系统损伤密切相关。长期脂质代谢紊乱可引发脑组织氧化应激损伤、内质网功能失调及自噬流障碍，进而导致神经炎症反应与认知功能下降。目前，虽然他汀类药物在调脂治疗中应用广泛，但其血脑屏障透过率低、生物利用度有限等问题限制了神经保护效应的发挥。为此，研究人员在《Journal of Pharmaceutical Innovation》发表研究，探索了瑞舒伐他汀甘油体（rosuvastatin glycerosomes，RSV GLSMs）与烟酸（niacin）联合应用在高脂血症诱发脑损伤中的协同保护效果与其作用机制。
为提升药物递送效率，研究团队采用Box-Behnken实验设计优化RSV GLSMs的制备工艺。通过调节总脂质浓度、甘油含量与药物浓度，得到粒径约277.7 nm、包封率达78.5%的纳米甘油体，其体外释药符合Higuchi扩散机制。动物实验使用雄性Sprague-Dawley大鼠，通过腹腔注射Poloxamer 407（P407）诱导高脂血症模型，设置对照组、P407模型组、RSV GLSMs治疗组、烟酸治疗组及RSV GLSMs+烟酸联合治疗组，干预3周后采集血清与脑组织进行多组学分析。
研究重点考察了血脂指标、氧化应激参数、内质网应激与自噬相关基因表达及组织病理变化。主要技术方法包括：血脂检测（TC、HDL）、脑组织氧化指标测定（MDA、TAC）、RT-qPCR分析内质网应激基因（eIF2α、CHOP、XBP1、JNK、BIP、ATF-6）与自噬基因（Beclin1、LC3II、mTOR、p62）、免疫组化检测凋亡蛋白BAX与胶质纤维酸性蛋白（GFAP），以及脑组织H&E染色进行形态学评估。
研究结果
血脂调节作用
P407模型组血清总胆固醇（TC）显著升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，RSV GLSMs与烟酸单药治疗均能逆转这一趋势，而联合治疗组效果最优，血脂水平接近正常对照组，提示两者在调脂方面具有协同作用。
氧化应激状态改善
高脂血症导致脑组织丙二醛（MDA）水平上升、总抗氧化能力（TAC）下降，RSV GLSMs和烟酸干预后氧化损伤显著减轻，联合治疗更能有效恢复脑内氧化还原平衡。
内质网应激通路调控
P407激活内质网应激反应，eIF2α、CHOP、XBP1、JNK、BIP、ATF-6等基因表达显著上调。RSV GLSMs与烟酸均可抑制上述基因表达，联合使用能更显著降低内质网应激水平，减轻未折叠蛋白反应（UPR）过度激活所带来的细胞损伤。
自噬功能恢复
模型组自噬关键蛋白Beclin1与LC3II表达下降，mTOR与p62表达升高，显示自噬流受阻。各治疗组特别是联合治疗组能有效逆转自噬抑制状态，促进受损蛋白与细胞器清除，维护神经元内环境稳定。
组织病理与免疫组化结果
P407组脑组织出现神经元空泡变性、胶质细胞增生及BAX蛋白高表达，GFAP免疫反应增强提示星形胶质细胞激活。RSV GLSMs与烟酸治疗组病理损伤明显减轻，联合治疗组脑组织形态学接近正常，细胞凋亡与胶质增生得到有效抑制。
结论与讨论
本研究系统阐明RSV GLSMs与烟酸联合治疗可通过多通路协同缓解高脂血症诱导的脑损伤：在分子层面调控内质网应激-自噬轴，降低氧化损伤；在组织层面改善脑细胞形态与功能。甘油体作为药物载体有效提高了瑞舒伐他汀的生物利用度与脑靶向性，而烟酸则在调节脂代谢与抗氧化方面提供补充机制。该联合策略为代谢相关脑疾病的干预提供了新视角，兼具转化潜力与临床应用价值。未来研究可进一步考察其长期神经行为学改善效应与具体信号通路交叉调控机制。
