1型糖尿病儿童高血糖相关的炎症特征

《Journal of Diabetes and its Complications》：Inflammatory profile associated with hyperglycemia in children with type 1 diabetes

儿童1型糖尿病（T1D）患者糖化血红蛋白（HbA1c）升高与多种炎症介质相关，包括细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）、化学因子（CCL1-CCL27、CXCL1-CXCL13）、生长因子（VEGF、TGF-α、PDGF）及基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-2）。通过多效价免疫检测发现，HbA1c每升高1%，炎症复合评分增加0.16（p<0.05），提示早期系统性炎症可能参与T1D并发症发展。

Nicole Glaser|Zachary Chaffin|Daniel Tancredi|Arleta Rewers|Marian Rewers|Spencer Gilles|Bradley Ander|Simona Ghetti

美国加利福尼亚大学戴维斯分校医学院儿科内分泌科

摘要

背景

1型糖尿病（T1D）的并发症与高血糖暴露有关。炎症参与了微血管和大血管并发症的发生，但高血糖与多种炎症介质之间的关联尚未得到全面描述。本研究旨在探讨1型糖尿病儿童中高血糖相关的炎症特征。

方法

我们使用多重免疫测定方法，对117名1型糖尿病儿童的血液炎症介质（细胞因子、趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶（MMPs）进行了全面评估。通过多元线性回归分析，评估了这些炎症介质（转换为稳健的z分数）与糖化血红蛋白A1c（HbA1c）之间的关系，并调整了年龄、糖尿病病程和体质指数（BMI）的影响。我们将显著相关的稳健z分数的均值作为炎症综合指标。

结果

多种炎症介质的水平与HbA1c显著相关（p<0.05，假发现率校正后的q<0.10）。这些介质包括： - 细胞因子：白细胞介素（IL）-1β、IL-1受体拮抗剂、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13、IL-17A、IL-17F、IL-18、IL-20、IL-21、IL-23、IL-33、干扰素-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）、血小板生成素、干细胞因子、白血病抑制因子； - 趋化因子：CCL1、CCL2、CCL4、CCL7、CCL8、CCL13、CCL26、CCL27、CXCL1、CXCL5、CXCL13； - 生长因子：血管内皮生长因子-A、转化生长因子-α、血小板衍生生长因子-AA； - MMPs：MMP-1、MMP-2、组织MMP-1抑制剂。 HbA1c每增加一个百分点，炎症综合指数增加0.16。

结论

1型糖尿病儿童中，广泛的炎症介质与HbA1c存在相关性。这些炎症变化先于T1D并发症的发生，提示应进一步研究其可能的病理生理机制。

引言

炎症被认为在1型糖尿病（T1D）的并发症中起致病作用。多种炎症生物标志物的水平变化与T1D的微血管和大血管并发症的风险及进展相关。高血糖暴露与T1D并发症的风险增加密切相关，且高血糖可导致某些炎症介质的水平升高。然而，目前针对1型糖尿病患者的炎症介质研究较少，高血糖引起的炎症状态尚未得到全面描述。T1D并发症的发病机制涉及炎症、氧化应激、内皮损伤和血流动力学变化等多种因素的复杂相互作用。尽管在成人1型糖尿病患者中研究了更多的炎症介质，但在儿童中的研究可能更具启示性。由于该年龄段T1D并发症较少，因此可以在没有明显血管或器官损伤的情况下研究炎症状态。以往的研究主要关注个别炎症介质或少数几类介质，但据我们所知，尚无研究全面探讨1型糖尿病儿童中高血糖与多种炎症介质之间的关系。了解儿童期T1D引起的炎症模式对于确定这些模式与长期并发症的关联尤为重要。已有研究表明，IL-1β、IL-6、IL-18、C反应蛋白和TNF-α是高血糖引起炎症的重要介质。此外，在T1D微血管并发症患者中也发现了其他炎症介质水平的变化，但尚不清楚这些变化是器官损伤的原因还是结果。我们假设高血糖引起的炎症特征不仅限于已知在单纯T1D中升高的炎症标志物，还包括多种炎症介质。

研究人群

本研究获得了参与机构的伦理委员会批准。样本来自两个临床中心采集的1型糖尿病（T1D）儿童血液样本：UC Davis儿童医院和Barbara Davis糖尿病中心。UC Davis儿童医院的样本来自接受常规护理时抽取血液的儿童（n=44）。Barbara Davis糖尿病中心的样本也来自同一时期采集的样本。

人群描述

117名研究参与者的 demographic 数据见表1。样本采集时的HbA1c范围为6.1%至14%，平均值为8.8%。39名参与者的所有诊断后HbA1c数据均可在医疗记录中找到。这些参与者样本采集时的HbA1c（8.3±1.7%）与诊断后的平均HbA1c（8.3±1.5%，p=0.63）相似，表明个体内的HbA1c水平相对稳定。

炎症介质

（此处应包含具体的炎症介质列表）

讨论

大量证据表明高血糖是导致T1D并发症的主要因素。然而，高血糖与器官损伤之间的病理生物学机制复杂且尚未完全明了。炎症被认为在血管和器官损伤中起作用，糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变中均观察到循环和器官特异性炎症介质的水平升高。然而，关于高血糖与炎症之间关系的研究仍不充分。

作者贡献声明

Nicole Glaser：撰写初稿、可视化处理、监督、资源协调、项目管理、方法设计、数据采集、数据分析、概念构建。 Zachary Chaffin：撰写与编辑、方法设计、数据分析、数据管理、概念构建。 Daniel Tancredi：撰写与编辑、监督、方法设计、数据采集、数据分析、概念构建。 Arleta Rewers：撰写与编辑、监督。

资助

本研究得到了美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（NIDDK）的资助（项目编号：U34DK123894，资助对象为Glaser和Ghetti博士）。

利益冲突声明 作者声明：Nicole Glaser表示获得了美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所的财务支持。其他作者声明没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢 我们非常感谢Alix Mahon、Jasmeen Dadra和Iman Taki在样本收集和处理及其他研究数据方面的协助。

术语表 - T1D：1型糖尿病 - HbA1c：糖化血红蛋白A1c - DKD：糖尿病肾病 - BMI：体质指数 - IL：白细胞介素 - CCL：趋化因子C - CXCL：趋化因子C-X-C基序配体 - MMP：基质金属蛋白酶 - TNF：肿瘤坏死因子 - TRAIL：肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 - VEGF：血管内皮生长因子 - TGF：转化生长因子 - PDGF：血小板衍生生长因子 - TPO：血小板生成素