《Advanced Science》：Gut–Metabolome–Proteome Interactions in Age-Related Hearing Loss: Insights from Fecal Microbiota Transplantation and Multi-Omics Analyses
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本研究通过无菌小鼠模型与粪菌移植技术，结合宏基因组、代谢组与蛋白质组多组学分析，首次揭示肠道菌群通过代谢产物5-羟色氨酸调控PI3K/Akt–抗氧化信号轴，延缓年龄相关性听力损失的分子机制，为ARHL的微生物干预策略提供新靶点。
研究背景与临床挑战
年龄相关性听力损失（ARHL）是一种常见的感官功能障碍，目前缺乏疾病修饰疗法。随着全球老龄化加剧，ARHL已成为重大公共卫生问题。尽管既往研究尝试通过组学手段探索其病理机制，但确切的生物标志物仍不明确。近年来，肠道菌群在神经炎症过程中的作用被广泛关注，类似血-脑屏障的血-迷路屏障可能介导肠道与内耳间的通讯，提示存在“肠道-内耳轴”的潜在调控网络。
动物模型构建与听觉功能评估
研究采用C57BL/6J小鼠模型，通过听觉脑干反应检测发现，12月龄小鼠听力阈值显著升高，尤其在32kHz高频区。通过波I振幅与潜伏期分析，进一步证实严重听力损失组存在听觉神经纤维同步性放电减少。组织学染色显示，衰老小鼠耳蜗基底回毛细胞、突触带及螺旋神经节神经元数量显著减少，衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高。
粪菌移植干预验证肠道菌群因果作用
通过将6周龄与12月龄严重听力损失小鼠的粪便移植至12月龄无菌小鼠，发现接受年轻供体菌群的小鼠听力功能明显改善，ABR阈值在8kHz处降低22.08dB。耳蜗结构分析显示，移植年轻菌群组螺旋神经节神经元数量保留更佳，细胞衰老标志物表达降低，同时前肢抓力增强，提示菌群干预具有系统性抗衰老效应。
多组学揭示肠道-内耳调控网络
宏基因组分析显示，随着听力损失加重，肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门比值升高，菌群α多样性下降。代谢组学鉴定出112个差异代谢物，其中三羧酸循环、色氨酸代谢和铁死亡通路显著富集。蛋白质组学筛选出349个差异表达蛋白，蛋白互作网络突出PI3K/Akt通路的核心地位。整合分析发现，5-羟色氨酸与菌群丰度及耳蜗蛋白表达显著相关，其水平在严重听力损失组下降67%。
5-HTP通过PI3K/Akt–Nrf2轴拮抗氧化应激
在D-半乳糖诱导的HEI-OC1细胞衰老模型中，5-HTP处理恢复PI3K/Akt通路活性，促进转录因子Nrf2核转位，上调血红素加氧酶-1和醌氧化还原酶表达。活性氧检测显示，5-HTP有效降低线粒体超氧化物水平，抑制促凋亡蛋白Bax上调和衰老标志物p16表达，证实其通过抗氧化-抗凋亡双重机制保护听觉细胞。
研究局限与转化前景
本研究首次通过多组学整合描绘肠道菌群参与ARHL的分子图谱，但特定菌株调控色氨酸代谢的因果机制仍需单菌定植实验验证。未来需在灵长类模型及耳蜗类器官中评估微生物干预的长期安全性，同时关注其他候选代谢物如D-甘露糖-1-磷酸的协同作用。微生物调控策略结合多组学生物标志物，有望为ARHL高危人群提供个性化防治新途径。
