《Comprehensive Physiology》：Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential of DJ-1 in Skeletal Muscle Homeostasis and Disease
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本综述系统阐述了DJ-1蛋白在骨骼肌中的核心保护作用，首次跨疾病整合了其在衰老相关肌少症、糖尿病肌病、炎性肌病及神经肌肉退行性疾病中的功能。文章重点揭示了DJ-1作为氧化还原传感器和效应器的独特角色，通过其关键半胱氨酸残基（Cys-106）的动态氧化修饰，整合抗氧化防御（直接清除ROS、调控Nrf2/ARE通路）、维持线粒体稳态（结构功能、动态平衡）及延缓肌肉衰老（抑制蛋白聚集）等多重途径，构建了骨骼肌细胞多层次保护网络。作者指出DJ-1功能障碍与肌萎缩、肌萎缩侧索硬化（ALS）、散发性包涵体肌炎（s-IBM）等多种肌肉疾病密切相关，并探讨了以其为靶点（如小分子激活剂）的治疗策略潜力，为理解肌肉疾病共同病理基础及开发新疗法提供了重要理论依据。
1 引言
骨骼肌是人体最大的代谢器官，约占体重的40%，在运动、葡萄糖稳态和全身能量平衡中扮演核心角色。然而，随着全球人口老龄化，肌少症影响着全球超过5000万人，其医疗负担沉重。维持骨骼肌稳态依赖于多种分子网络的协调调控，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和FoxO转录因子家族是研究最深入的核心调控因子。然而，骨骼肌稳态的精确维持需要能够同时执行“氧化感知与反应执行”双功能的因子，以应对运动和病理状态下ROS的快速升高。在此背景下，DJ-1作为一种独特的氧化还原传感器和效应器蛋白，日益受到关注。
2 DJ-1概述
DJ-1是一种高度保守的多功能蛋白，由189个氨基酸组成，分子量约20 kDa。其功能核心在于关键半胱氨酸残基Cys-106的动态氧化修饰机制。Cys-106经历从巯基（-SH）到亚磺酸（-SO2H）的渐进式氧化，适度氧化形成的亚磺酸可作为分子开关激活DJ-1的保护功能。与其他经典的抗氧化酶不同，DJ-1兼具直接清除ROS的能力以及转录调控和信号转导功能，实现了从防御到修复的全面保护。
3 DJ-1在骨骼肌中的功能与调控机制
DJ-1在骨骼肌中高表达，其表达具有纤维类型特异性，在快肌纤维中的表达量约为慢肌纤维的3.57倍。在细胞水平，DJ-1主要定位于细胞质，同时在线粒体和细胞核中也有分布，这种分布并非静态，而是根据细胞生理状态动态调整。DJ-1通过其关键 cysteine 残基（Cys-106）感知氧化状态，并激活保护性通路，包括直接清除ROS、稳定Nrf2、维持线粒体复合体I活性以及调控自噬流。这种近乎“前线感知-立即执行”的特性使DJ-1在骨骼肌氧化应激反应中具有不可替代的功能作用。
3.1 线粒体稳态调控
DJ-1通过精确调控线粒体结构、功能和动态平衡，确保肌细胞能量供应和代谢稳定。DJ-1缺陷会导致线粒体超微结构异常、氧化磷酸化效率降低。机制上，DJ-1通过调控AKT–FoxO1信号通路，影响萎缩相关基因（如TRIM63/MuRF-1和FBXO32/Atrogin-1）的表达，进而触发线粒体功能障碍。DJ-1还通过调节关键融合（如MFN1）和分裂（如Drp1）蛋白来维持线粒体动态平衡。
3.2 氧化还原与代谢调控
作为高代谢活性组织，骨骼肌面临氧化应激挑战。DJ-1的抗氧化功能核心在于其保守的Cys-106残基。DJ-1通过两条主要途径发挥抗氧化作用：一是通过自身氧化直接清除ROS分子（如H22O2）；二是通过激活内源性抗氧化防御系统，特别是通过稳定Nrf2转录因子来上调抗氧化酶的表达。在代谢方面，DJ-1缺陷会导ROS积累，激活AMPK，上调UCP3和GLUT4，促进糖酵解代谢，形成一种类似“Warburg效应”的代谢模式，这在急性和慢性氧化应激下具有不同的生理病理意义。
3.3 肌肉衰老调控
随着衰老，骨骼肌中DJ-1表达显著降低，而其氧化形式（oxDJ-1）积累增加。DJ-1表达水平与老年人的肌肉质量和功能呈正相关。肌肉特异性DJ-1敲除（MDKO）小鼠在青年期即表现出瘦体重减少和肌肉横截面积减小。在机制上，DJ-1缺陷会导致ACTN2等蛋白表达下调，线粒体复合体I活性降低，能量代谢相关蛋白减少，加速衰老信号的产生。microRNA-181a（miR-181a）等非编码RNA也被发现参与调控DJ-1的表达和功能。
4 DJ-1与骨骼肌相关疾病
DJ-1功能障碍与多种骨骼肌疾病密切相关。在肌肉萎缩中，DJ-1通过调控UPS系统和线粒体功能发挥抗萎缩作用。在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，DJ-1作为疾病修饰因子，通过抗氧化防御、维持线粒体稳态、调控代谢适应和影响血管-神经单元等多重机制，延缓疾病进展。在散发性包涵体肌炎（s-IBM）中，DJ-1存在“量代偿性升高但功能失活”的现象，其高度氧化和聚集形式导致抗氧化功能丧失，参与了下游的氧化应激、线粒体异常和钙稳态失衡等病理过程。在糖尿病肌病中，DJ-1在应对代谢应激和维持骨骼肌能量代谢稳态中起关键调控作用。
5 DJ-1作为靶点的治疗潜力
DJ-1作为治疗靶点具有独特优势：作为多功能保护蛋白，可同时调控多个病理环节。一些小分子化合物已在实验研究中显示出调控DJ-1功能的潜力。例如，白藜芦醇（RSV）可通过上调DJ-1表达、促进其线粒体定位来发挥作用。合成SIRT1激活剂SRT2104、DJ-1抑制剂Compound-23（研究工具）以及基于结构药物设计发现的UCP0054278等化合物，为DJ-1靶向治疗提供了概念验证和研发方向。未来结合结构生物学、计算药物设计和纳米技术等，有望开发出更高特异性和靶向性的DJ-1调节剂。
6 结论与展望
DJ-1通过在骨骼肌中构建多层次细胞保护网络，在维持稳态和对抗疾病中发挥核心作用。其对多种肌肉疾病的广泛关联性提示其作为生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。尽管DJ-1靶向治疗研究仍处于早期阶段，但随着机制研究的深入和技术的发展，针对DJ-1的干预策略有望为 refractory 肌肉疾病提供新的治疗选择。未来的研究应聚焦于DJ-1在不同肌纤维类型中的特异性机制、高特异性调节剂的开发、与其他通路的协同效应以及其临床转化价值验证等方面。
